Clinical characteristics, treatment and follow-up analysis of newly diagnosed systemic lupus erythematosus associated thrombocytopenia
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摘要:
目的 分析初发系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)相关血小板减少症(thrombocytopenia，TP)的临床特点、治疗及血小板(platelet，PLT)计数恢复情况。 方法 回顾2012年4月—2018年12月于蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科住院的初发SLE患者309例，根据PLT计数，将患者分为TP组(83例)和无TP组(226例)，采用t检验、χ2检验及Mann-Whiney U检验分析2组间临床表现和实验室指标，对差异有统计学意义的指标进行多因素logistic回归分析。再进一步分析TP组的治疗及PLT计数恢复情况。 结果 309例初发SLE患者中，TP发生率为26.9%。TP组狼疮肾炎、白细胞减少症、贫血、抗SSB抗体阳性的发生率高于无TP组(均P < 0.05)，关节炎的发生率、补体C3水平低于无TP组(均P < 0.05)，TP组SLEDAI评分高于无TP组(P < 0.05)。多因素logistic分析提示贫血为TP的危险因素(P < 0.05)，而关节炎为TP的保护性因素(P < 0.05)。TP的院内缓解率为77.2%(61/79)。 结论 TP是初发SLE患者血液系统损害常见表现之一，常伴有贫血、狼疮肾炎，大部分患者对治疗反应良好，院内缓解率较高。 Abstract:Objective To analyse the clinical features, treatment and platelet (PLT) count recovery of newly diagnosed systemic lupus erythematosus (SLE) associated thrombocytopenia (TP). Methods A total of 309 newly diagnosed SLE patients hospitalised in the Department of Rheumatology and Immunology of the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College from April 2012 to December 2018 were reviewed. According to PLT count, the patients were divided into TP group and non-TP group. The clinical manifestations and laboratory indexes between the two groups were analysed by t test, χ2 test and Mann-Whiney U test. The statistically significant indexes were selected for multivariate logistic analysis. The treatment and PLT count recovery of TP group were further analysed. Results The incidence of TP was 26.9% among 309 patients with newly diagnosed SLE. The incidences of lupus nephritis, leukopenia, anaemia and positive anti-SSB antibody in the TP group were higher than those in the non-TP group. The incidence of arthritis and the level of complement C3 in the TP group were lower than those in the non-TP group. The SLEDAI score in the TP group was higher than that in the non-TP group. Multivariate logistic analysis showed that anaemia was a risk factor for TP and arthritis was a protective factor for TP. The in-hospital remission rate of TP was 77.2% (61/79). Conclusion TP is one of the common manifestations of haematological damage in patients with newly diagnosed SLE, which is often accompanied by anaemia and lupus nephritis. Most of the patients respond well to treatment and have a high remission rate in hospital. -
Key words:
- Systemic lupus erythematosus /
- Thrombocytopenia /
- Newly diagnosed
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系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是以免疫紊乱为特征的自身免疫性疾病，可累及多个器官与系统[1-2]。血小板减少(thrombocytopenia，TP)是血液系统损害表现之一，与SLE其他系统损害、疾病活动程度和预后息息相关[3-5]。随着临床诊治水平的提高，大部分患者对治疗应答良好, 但仍有部分患者对治疗应答不佳，血小板减少持续存在或反复发作[6-7]。本研究旨在分析本中心初发SLE相关TP的临床特点，了解治疗后血小板(platelet，PLT)计数恢复情况。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选取2012年4月—2018年12月于蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科住院的309例初发SLE患者作为研究对象。SLE的诊断符合1997年美国风湿病协会修订的SLE分类标准。初发定义为初次诊断为SLE，此前未使用激素及免疫抑制剂治疗。本研究经过蚌埠医学院第一附属医院临床医学研究伦理委员会批准。
1.2 研究方法
将309例患者根据初诊时有无出现TP分为TP组(83例)和无TP组(226例)，对2组间一般资料、临床表现、实验室指标进行分析，对TP组治疗及PLT计数恢复情况进行分析。根据ACR标准，TP定义为病程中出现2次及以上PLT计数 < 100×109/L，除外可引起TP的其他疾病，包括原发性血液系统疾病，药物应用及严重感染等。随访PLT计数变化时间为治疗后1年，根据1年间患者PLT计数变化情况，将患者分为未缓解组、缓解组和复发组。评价标准：(1)未缓解。直至随访时间截点患者PLT计数持续 < 100×109/L；(2)缓解。直至随访时间截点患者PLT计数持续上升，至少有一次PLT计数≥100×109/L；(3)复发。直至随访时间截点患者PLT计数曾上升至正常水平(至少有一次PLT计数≥100×109/L)，但又再次出现PLT计数 < 100×109/L。失访标准：从未在蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科门诊随访，电话反复确认无法取得联系患者或电话中患者无法提供治疗后1年内PLT计数情况。
1.3 数据收集
(1) 一般资料：性别、发病年龄、确诊年龄、病程(月)；(2)临床表现：神经精神狼疮、狼疮肾炎、关节炎；(3)实验室指标：抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体；(4)系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)；(5)TP组治疗及PLT计数变化情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件进行统计学分析。正态分布计量资料采用x ±s表示，组间比较采用成组t检验；偏态分布计量资料采用M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whiney U检验；计数资料用例(%)表示，组间比较采用χ2检验；应用二元logistic回归分析分析影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般临床资料比较
309例初发SLE患者中，TP组83例，无TP组226例。2组间性别、发病年龄、确诊年龄、病程比较差异无统计学意义(均P>0.05)。
2.2 2组临床表现与实验室检查结果比较
TP组狼疮肾炎、白细胞减少症及贫血的发生率高于无TP组，抗SSB抗体的阳性率高于无TP组，关节炎的发生率、补体C3水平低于无TP组(均P < 0.05)，见表 1。TP组SLEDAI评分为(13.9±6.1)分，无TP组SLEDAI评分为(12.0±5.5)分，组间比较差异有统计学意义(t=-2.586, P=0.010)。
表 1 2组临床表现、实验室检查指标比较(例)组别 例数 NPSLE LN 关节炎 抗ds-DNA抗体 抗Sm抗体 抗SSB抗体 ACL β2-GP 白细胞减少 贫血 补体C3 有 无 有 无 有 无 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 有 无 有 无 TP组 83 3 80 46b 36 27 56 65 18 39e 41 31 52 3h 38 3h 38 54 29 68 15 0.34(0.20, 0.48) 无TP组 226 4 224 86c 138 131 95 169d 54 128f 81 56g 163 4i 50 12j 47 114 112 141 85 0.46(0.35, 0.63) χ2值 0.286a 7.671 15.717 0.215 3.702 4.072 0.001a 3.217 5.229 10.587 -4.252 P值 0.593 0.006 0.001 0.643 0.054 0.044 0.999 0.073 0.020 0.001 0.001 注：NPSLE为神经精神狼疮；LN为狼疮肾炎；ACL为抗心磷脂抗体；β2-GP1为抗β2糖蛋白1抗体；a为采用连续性校正χ2检验；b实际统计82人；c实际统计224人；d实际统计223人；e实际统计80人；f实际统计209人；g实际统计219人；h实际统计41人；i实际统计54人；j实际统计59人。 2.3 初发SLE相关TP危险因素分析
以单因素分析中差异具有统计学意义的变量为自变量，将PLT计数变化作为因变量进行二元logistic回归分析。赋值如下：1=TP，2=无TP；1=LN，2=无LN；1=有关节炎，2=无关节炎；1=抗SSB抗体阳性，2=抗SSB抗体阴性；1=有白细胞减少，2=无白细胞减少；1=有贫血，2=无贫血；其他变量为连续变量，以实际值赋值。结果显示贫血是TP的独立危险因素，关节炎是TP的保护性因素(均P < 0.05)，见表 2。
表 2 初发SLE相关TP危险因素的二元logistic回归分析项目 β SE Wald χ2 P值 OR值 95%CI 关节炎 -0.927 0.297 0.759 0.002 0.396 0.221~0.708 贫血 0.749 0.374 4.018 0.045 2.115 1.017~4.398 狼疮肾炎 0.174 0.363 0.229 0.632 1.190 0.584~2.422 抗SSB抗体 0.400 0.306 1.712 0.191 1.492 0.819~2.719 白细胞减少 0.496 0.305 2.654 0.103 1.643 0.904~2.985 补体C3 -1.663 1.039 2.560 0.110 0.190 0.025~1.454 SLEDAI 0.027 0.033 0.705 0.401 1.028 0.964~1.096 2.4 TP组治疗及PLT计数恢复情况
2.4.1 院内PLT计数恢复情况
TP组患者均采用激素治疗，部分患者联合丙种球蛋白、免疫抑制剂等治疗。83例患者中有1例死于NPSLE、1例死于肺栓塞，1例合并血栓性血小板减少性紫癜自动出院，1例患者转外院诊治。随访治疗后PLT计数情况，直至出院前，缓解组61例，缓解率77.2%(61/79)；未缓解组18例；无复发组。
2.4.2 院外1年PLT计数变化情况
随访79例患者出院后PLT计数，截止随访时间截点，有23例患者失访。56例患者中：未缓解组1例(1.8%)、缓解组49例(87.5%)、复发组6例(10.7%)。院内随访未缓解组18例中：10例PLT计数逐渐恢复并维持在正常水平、1例PLT计数在调整不同治疗方案后始终未恢复，维持在(10~30)×109/L、7例失访。院内随访缓解组61例患者中：6例复发、39例PLT计数维持在正常水平、16例失访。6例复发患者中，3例再次入院治疗，3例门诊治疗。其中2例PLT计数逐渐恢复至正常水平，2例PLT计数不稳定多次复发，2例PLT计数长期维持在(30~90)×109/L。
3. 讨论
本研究中TP的发生率为26.9%，与中国SLE研究协作组报告的发生率21.5%接近[8]。而国外有文献[9]曾指出，TP可以影响7%~30%的系统性红斑狼疮患者，其中约一半患者在诊断之初就患有TP。可见在未经治疗的初发SLE患者中，TP发生率较高。MIRANDA-HERNANDEZ D等[10]研究发现，SLE血液系统活动的任何表现都与预后不良有关，并伴有院内死亡率的增加，其中最常见的血液学表现为TP。因此TP作为影响SLE预后的发生率较高表现之一，需引起临床重视。
在临床上，TP患者由于疾病活动通常伴随其他系统损害。JIANG N等[11]研究发现TP患者的神经精神狼疮、血管炎、肌炎、狼疮肾炎、皮肤黏膜病变、胸膜炎和发热的发生率显著高于无TP患者。ARTIM-ESEN B等[12]研究发现TP患者神经系统受累、心血管及肾脏损害较无TP患者更为明显。本研究中也发现TP组患者较无TP组患者更易出现狼疮肾炎，这与众多临床研究相一致[8, 11-12]。通过单因素及多因素分析，发现TP组关节炎发生率较非TP组低，姜楠等[8]也有类似报告，笔者和姜楠的研究纳入的均是初发患者，排除了激素及免疫抑制剂应用对临床表现的影响，这提示SLE不同系统损害之间存在互斥性，关节炎可能是TP的保护性因素[8]。但ABDEL GALIL S M等[13]研究却发现，沙特阿拉伯患者队列中TP组关节炎发生率显著升高。出现此种不一致原因一方面可能因为相关研究纳入包括复发患者，治疗可能影响临床表现的观测，另一方面提示SLE临床表型存在种族或地理差异，具有异质性。
SLE的特异性自身抗体与其临床表现相关，对于诊断及预测系统损害尤为重要。相关研究已证实抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗rRNP抗体与TP有关[11, 14-15]，但在本研究中并未发现上述抗体与TP的相关性。国内外众多研究均证实抗磷脂抗体与TP相关性[14, 16]，笔者的队列中检测ACL及β2-GP1病例数较少，诊断为抗磷脂综合征的患者有5例，未发现ACL与TP的相关性，只在β2-GP1中观察到一定趋势。笔者发现TP组抗SSB抗体阳性率较无TP组高，GONZALEZ-NARANJO L A等[17]发现抗SSB抗体与血液系统损害间的相关性，其中主要的血液系统损害是TP，目前相关文献对此报道较少，仍需要大样本研究来阐明TP和抗SSB抗体之间真正的联系。TP组患者SLEDAI评分高于无TP组，补体水平低于无TP组，这与国内外相关报道均一致[3, 8, 11, 13], 表明TP是提示SLE疾病活动的可靠因素[18-19]，出现TP的初发患者疾病活动度更高，更需要积极监测其他系统损害情况及早期临床干预。
本研究中，患者治疗主要应用激素、丙种球蛋白及免疫抑制剂等，暂不包括生物制剂、间充质干细胞移植及脾切除术。患者对治疗反应良好，院内PLT计数未恢复患者，大部分在出院后1年内逐渐上升至正常，缓解率达87.5%，但小部分患者复发，继续予以进一步治疗后，部分患者PLT计数可恢复，部分患者TP反复出现。JUNG J H等[3]报告SLE相关TP的缓解率为85.2%，与笔者的初发队列缓解率相近。MOK C C等[20]研究发现97.0%的TP患者在治疗后获得缓解，15.2%的患者复发。
本研究为单中心小样本回顾性研究，部分患者临床资料缺失，随访时间截点内失访人数较多，可能影响了组间比较结果。基于观测到的复发患者数量较少，不足以进行TP复发危险因素的分析。将在今后的研究中持续随访，并对临床资料加以完善。
综上所述，TP是初发SLE患者血液系统损害常见表现之一，常伴有贫血、狼疮肾炎等其他损害，大部分患者对治疗反应良好，院内缓解率高。
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表 1 2组临床表现、实验室检查指标比较(例)
组别 例数 NPSLE LN 关节炎 抗ds-DNA抗体 抗Sm抗体 抗SSB抗体 ACL β2-GP 白细胞减少 贫血 补体C3 有 无 有 无 有 无 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 有 无 有 无 TP组 83 3 80 46b 36 27 56 65 18 39e 41 31 52 3h 38 3h 38 54 29 68 15 0.34(0.20, 0.48) 无TP组 226 4 224 86c 138 131 95 169d 54 128f 81 56g 163 4i 50 12j 47 114 112 141 85 0.46(0.35, 0.63) χ2值 0.286a 7.671 15.717 0.215 3.702 4.072 0.001a 3.217 5.229 10.587 -4.252 P值 0.593 0.006 0.001 0.643 0.054 0.044 0.999 0.073 0.020 0.001 0.001 注：NPSLE为神经精神狼疮；LN为狼疮肾炎；ACL为抗心磷脂抗体；β2-GP1为抗β2糖蛋白1抗体；a为采用连续性校正χ2检验；b实际统计82人；c实际统计224人；d实际统计223人；e实际统计80人；f实际统计209人；g实际统计219人；h实际统计41人；i实际统计54人；j实际统计59人。 
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表 2 初发SLE相关TP危险因素的二元logistic回归分析
项目 β SE Wald χ2 P值 OR值 95%CI 关节炎 -0.927 0.297 0.759 0.002 0.396 0.221~0.708 贫血 0.749 0.374 4.018 0.045 2.115 1.017~4.398 狼疮肾炎 0.174 0.363 0.229 0.632 1.190 0.584~2.422 抗SSB抗体 0.400 0.306 1.712 0.191 1.492 0.819~2.719 白细胞减少 0.496 0.305 2.654 0.103 1.643 0.904~2.985 补体C3 -1.663 1.039 2.560 0.110 0.190 0.025~1.454 SLEDAI 0.027 0.033 0.705 0.401 1.028 0.964~1.096
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