Effects of removing blood stasis and resolving phlegm on the nerve function in Wilson's Disease
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摘要:
目的 观察祛瘀化痰法对肝豆状核变性患者神经功能的影响及临床疗效。 方法 收集2019年1月—2021年6月安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院的痰瘀互结型肝豆状核变性患者60例资料,将60例痰瘀互结型肝豆状核变性患者按随机数表法分为治疗组和对照组,每组30例,治疗2个疗程,观察2组患者治疗前后肝豆状核变性患者神经功能积分和临床疗效以及24 h尿铜情况。 结果 治疗2个疗程末治疗组和对照组神经功能评分[(25.63±9.06)分、(57.13±12.03)分]均低于治疗前[(64.03±11.41)分、(66.40±13.27)分,均P<0.05],治疗组治疗2个疗程末神经功能评分低于对照组(P<0.05);治疗组临床总有效率更高(93.3% vs. 70.0%, χ2=5.455,P=0.020);治疗2个疗程末治疗组和对照组24 h尿铜[(1 690.40±369.90)μg/24 h、(1 376.75±311.91)μg/24 h]均高于治疗前[(202.33±38.11)μg/24 h、(206.66±38.38)μg/24 h,均P<0.01],治疗组治疗后尿铜较对照组明显升高(P<0.05)。 结论 祛瘀化痰法能明显改善肝豆状核变性患者的神经功能,改善临床疗效,提高患者的生活质量。 Abstract:Objective To observe the effect of removing blood stasis and resolving phlegm on the nerve function in patients with Wilson ' s disease. Methods A total of 60 Wilson's disease patients with phlegm and blood stasis who were hospitalised in the Encephalopathy Center of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to June 2021 were treated for the research. These patients were randomly divided into treatment group and comparison group according to the random number table method, with 30 patients in each group. The treatment comprised two courses. During the treatment, Wilson ' s disease neurological function score, clinical efficacy and 24 h urine copper in the two groups were observed. Results At the end of 2 courses of treatment, the neurological function scores of the treatment and comparison group [(25.63±9.06) points and (57.13±12.03) points] were lower than those before treatment [(64.03±11.41) points and (66.40±13.27) points, all P < 0.05]. At the end of 2 courses of treatment, the neurological function score of the treatment group was lower than that of the comparison group (P < 0.05). The clinical efficacy of the treatment group was more significant (93.3% vs. 70.0%, χ2=5.455, P=0.020). At the end of 2 courses of treatment, the 24 h urinary copper values in the treatment and comparison groups [(1 690.40±369.90) μg/24 h and (1 376.75±311.91) μg/24 h] were higher than those before treatment [(202.33±38.11) μg/24 h and (206.66±38.38) μg/24 h, all P < 0.01]. The urine copper value in the treatment group was significantly higher than that in the comparison group after treatment (P < 0.05). Conclusion Removing blood stasis and resolving phlegm can significantly improve the neurological function of patients with Wilson's disease, the clinical efficacy and the quality of life of patients. -
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD),又称Wilson病(Wilson disease,WD),为神经系统常见铜代谢障碍性的常染色体隐性遗传性疾病,临床上多数患者表现为进行性加重的肝脏、骨骼、肾脏、脑部、角膜甚至全身的症状[1]。根据流行病学统计,Wilson病在全球的发病率为1/10万~1/3万[2-3]。我院脑病中心是国家重大疑难罕见疾病(肝豆状核变性)的防治诊疗中心,本中心根据Wilson病的发病特点,结合中医的辨证论治,发现Wilson病的常见证型是痰瘀互结证,且在Wilson病神经功能障碍方面,痰瘀互结证的发病率较高[4]。我院在长期对该病进行治疗的过程中,拟定了具有祛瘀化痰、软坚散结功效的院内制剂肝豆灵(由大黄、黄连、姜黄、丹参、莪术、郁金、鸡血藤等组成),在Wilson病神经功能障碍治疗方面取得了良好的临床疗效,现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2019年1月—2021年6月安徽中医药大学第一附属医院脑病中心痰瘀互结型Wilson病伴神经功能障碍的就诊患者60例,采用随机数表法分为对照组和治疗组,各30例。治疗组年龄为18~27岁,病程为9~48个月; 对照组年龄为17~38岁,病程为7~36个月。2组性别、年龄、病程基本资料比较差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性,见表 1。本研究经院伦理委员会批准,所有患者均知情同意。
表 1 2组痰瘀互结型Wilson病伴神经功能障碍患者基本资料比较Table 1. Comparison of the basic data of patients with Wilson's disease with neurological dysfunction between the two groups组别 例数 性别(例) 年龄(x±s,岁) 病程(x±s,月) 男性 女性 治疗组 30 16 14 24.07±3.32 21.53±7.01 对照组 30 15 15 23.53±4.62 21.97±5.32 统计量 0.067a 0.520b 0.274b P值 0.796 0.605 0.785 注:a为χ2值,b为t值。 1.2 诊断标准
1.2.1 Wilson病的西医诊断标准
参照《神经病学》[5]制定的标准。(1)临床表现。①神经症状和体征:运动障碍(扭转痉挛、舞蹈症状、共济失调、步态异常、手足徐动等);帕金森综合征;口-下颌肌张力障碍(讲话困难、流涎、吞咽障碍、声音低沉等);精神症状(焦虑、抑郁、躁狂等)。②肝脏病变的情况:肝硬化(代偿或失代偿);肝脏纤维化;急性或慢性肝炎;持续性的丙氨酰氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高;胆红素升高和(或)白蛋白降低;暴发性肝衰竭。③双眼角膜K-F环(+)。(2)和/或阳性家族遗传疾病史。(3)辅助检查。①铜生化检查:血清铜氧化酶<0.2活力单位或血清铜蓝蛋白<0.2 g/L;尿铜检测:24 h尿铜排出量>100 μg/24 h。②血常规:脾大、脾功能亢进的患者其血常规可出现“三系”减少,即白细胞计数、血小板计数、和(或)红细胞计数减少;尿常规:进行镜下检测可见微量蛋白尿、隐血(+)等。③肝脏检查:肝脏B超常显示肝脏内部回声增粗、增强,分布不均匀,肝脏血管显示欠清晰。④颅脑MRI检查:豆状核(尤其壳核)、双侧侧脑室旁、丘脑、小脑、尾状核、中脑、脑桥甚至在额叶皮质下可见对称性斑片状的T1WI高、T2WI稍低信号影(顺磁性物质沉积),部分患者可出现不同程度的脑室扩大或者脑沟增宽等影像学表现。
1.2.2 Wilson病的痰瘀互结型中医辨病辨证标准
言语謇涩,肢体抖动,表情呆板,反应迟钝,胸脘痞满,胁下积块,触按疼痛,泛恶流涎,肌肤甲错,屈伸不利,纳呆便秘,舌质黯淡为主,可伴随有瘀斑,苔薄腻,脉弦滑[6]。
1.3 纳入标准
(1) 临床已经确诊的Wilson病患者且符合中医痰瘀互结型诊断标准;(2)年龄为10~38岁;(3)在脑病中心住院至少2个疗程。
1.4 排除标准
(1) 严重的肝衰竭,伴有大量的腹水;言语不能,并伴有严重的肢体扭转痉挛,严重的精神障碍,不能配合治疗;(2)依从性差,不能按照正规排铜疗程进行治疗者;(3)半年内正在参加其他药物临床试验者;(4)妊娠期及哺乳期患者。
1.5 治疗方法
所有入组患者入院后叮嘱严格低铜饮食,对照组予以二巯基丙磺酸钠注射液排铜治疗,每个疗程使用二巯基丙磺酸钠注射液排铜6 d,然后予以葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙间歇期补锌、补钙2 d,1个疗程共8 d。治疗组在对照组的基础上加用肝豆灵(大黄、黄连、郁金、鸡血藤、姜黄、丹参、莪术等组成,皖药制字:Z20050071)口服,3~5片/次,3次/d。2组患者均治疗2个疗程。
1.6 观察指标
1.6.1 神经功能评分
采用《统一Wilson病评定量表》[7]中神经功能评分标准,采用其中的Ⅱ.日常活动(患者及家属提供,分值0~40分),包括活动、跌倒、移动运动、流涎、吞咽、吃饭、穿衣、洗澡或淋浴、洗漱、上厕所;Ⅲ.神经系统检查(分值0~80分),包括静止性震颤、语言、面部表情、头部震颤、眼球运动、颈部肌张力障碍、双手快复轮替动作、手臂震颤、肌僵直、手指捏合、下肢姿位性震颤、指鼻试验、下肢活动度、上肢肌张力障碍、坐椅起立、舞蹈、姿势、步态、锥体束征、刻板样动作、强哭、下颌震颤等方面进行综合评分,总分为0~120分。分别于治疗前、治疗1个疗程末、治疗2个疗程末进行评价。
1.6.2 改良Goldstein临床分级标准[8]
0级:经过治疗后患者的症状和体征能够消失,或者处于潜伏期,患者能正常生活和工作。Ⅰ级:语利或者患者的语速稍微缓慢;行走正常或者稍微有点摇晃,双上肢可见细小的震颤,四肢的肌张力可有轻度的增高;肝功能正常范围,可有轻度的肝脏或者脾脏的肿大;患者日常生活能够自理或者能够从事一些简单的工作。Ⅱ级:语速慢,言语欠流利;肢体可有轻度的挛缩,肢体抖动明显,可有小舞蹈样动作;轻到中度的肌肉强直,肌张力可有一定程度的减低;动作笨拙,精细动作完成差;肝功能可有轻度的损害,可伴随肝脏或者脾脏的轻到中度肿大。部分的日常生活需要在别人的帮助下才能够完成。Ⅲ级:发音偏低,语调平,无抑扬,但能准确表达内容;吞咽稍慢,能够进食软食或者半流食;肢体的肌肉挛缩达到中度,肌力达到Ⅳ~Ⅴ级,在别人的帮助下能够站立或者短距离行走,能持轻物,能够独坐或者半卧位;肢体震颤明显伴有肌强直,可见舞蹈样不自主运动或者肢体痉挛扭转;肝功能存在中度以上损害,伴有脾脏中度以上肿大,有轻到中度腹水;大部分或者全部的日常生活需要人帮忙,可以在轮椅上生活。Ⅳ级:言语不清,吐字不连贯,家属可听懂患者所表述的部分意思;吞咽缓慢偶有呛咳,只能进食流质或者半流质的饮食;肢体挛缩畸形达到重度,肌力Ⅰ~Ⅲ级;严重肌强直或震颤,呈扭转痉挛状态;肝功能损害严重,脾脏肿大明显;卧床不起,一切日常生活包括翻身在内全部需要协助。Ⅴ级:患者存在肝昏迷或者处于植物人状态。言语不能,肢体挛缩畸形达到重度,不能自主活动;肝功能损害严重,出现严重的腹水症状。
1.6.3 近期疗效标准[9]
显效:患者的病情较治疗前明显改善,且好转级别达到2个或者以上;患者的临床症状和体征也得到明显改善;好转:患者的症状和体征得到了一定程度的好转,病情较治疗前有所好转,好转级别不足2个,但达到1个级别;无效:治疗后病情无明显变化或者病情好转未达到1个级别;恶化或加重:患者的病情较治疗前加重,神经系统症状和体征较治疗前均有所加重。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。
1.6.4 尿铜检测方法
24 h尿铜检测,由专人操作,早晨7时嘱患者排空小便,其后每次尿液均收集于蒸馏水冲洗过的容器中,到第2天早晨7时结束。统计24 h总尿量,摇匀容器中的尿液,取其中尿量5 mL置专用试管(尿五元素管)中送检。采用火焰原子吸收分光光度法来测定尿铜的含量。分别于治疗前、治疗1个疗程末、治疗2个疗程末检测。
1.7 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件分析数据。计量数据以x±s表示,组间比较采用成组t检验;重复测量资料采用重复测量方差分析;组内前后比较采用配对t检验;计数资料以例(%)表示,比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 神经功能评分比较
治疗组神经功能评分水平整体低于对照组(组间:F=42.911,P<0.001)。2组神经功能评分(时间:F=173.381,P < 0.001)均随时间而下降,治疗组神经功能评分下降幅度大于对照组,组别与时间有交互作用(交互:F=64.302,P<0.001)。2组各疗程神经功能评分与治疗前比较均降低,差异有统计学意义(均P<0.05)。与对照组比较,治疗组各疗程神经功能评分均低于对照组(P<0.001),见表 2。
表 2 2组痰瘀互结型Wilson病伴神经功能障碍患者治疗前后神经功能评分比较(x±s,分)Table 2. Comparison of neurological function scores before and after treatment in two groups of Wilson's disease patients with mutual junction of phlegm and stasis with neurological dysfunction(x±s, points)组别 例数 治疗前 治疗1个疗程末 治疗2个疗程末 F值 P值 对照组 30 66.40±13.27 63.20±12.50a 57.12±12.03a 4.180 0.018 治疗组 30 64.03±11.41 47.30±9.29a 25.63±9.06a 111.763 <0.001 t值 0.741 5.592 11.461 P值 0.462 <0.001 <0.001 注:与同组治疗前比较,aP<0.05。 2.2 临床疗效比较
治疗组30例患者中,显效10例,好转18例,无效1例,加重1例,总有效率达到93.3%(28/30);对照组30例患者中,显效8例,好转13例,无效6例,加重2例、恶化1例,总有效率为70.0%(21/30)。2组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=5.455,P=0.020),说明祛瘀化痰法治疗Wilson病神经功能症状疗效显著。
2.3 24 h尿铜比较
治疗组尿铜水平整体高于对照组(组间:F=8.623,P=0.005),2组尿铜(时间:F=667.095,P < 0.001)均随时间而上升,治疗组尿铜上升幅度大于对照组,组别与时间有交互作用(交互:F=8.444,P=0.003)。2组各疗程24 h尿铜均高于治疗前,差异有统计学意义(均P<0.01)。治疗组各疗程24 h尿铜均高于对照组(均P<0.05),见表 3。
表 3 2组痰瘀互结型Wilson病伴神经功能障碍患者治疗前后24 h尿铜变化(x±s, μg/24 h)Table 3. Changes of 24 h urine copper before and after treatment in two groups of Wilson's disease patients with mutual junction of phlegm and stasis with neurological dysfunction(x±s, μg/24 h)组别 例数 治疗前 治疗1个疗程末 治疗2个疗程末 F值 P值 对照组 30 206.66±38.38 1 162.24±315.23a 1 376.75±311.91a 176.043 <0.001 治疗组 30 202.33±38.11 1 390.56±395.34a 1 690.40±369.90a 186.852 <0.001 t值 0.438 2.472 3.551 P值 0.663 0.016 0.001 注:与同组治疗前比较,aP<0.01。 3. 讨论
Wilson病一般发病隐匿,呈现进展性病程,若未得到及时有效的治疗,大多数患者会在发病后的2~6年内死亡,甚至部分患者常因严重的肝衰竭、出血、感染而快速死亡[10]。目前在临床上主要采用西药治疗,常用的药物有依地酸钙钠注射液、二巯丙磺酸钠注射液、二巯丁二酸等排铜治疗,但西药的不良反应较多,甚至出现严重的过敏反应,且治疗的效果不稳定,部分患者使用西药治疗后病情不能够得到很好的控制和改善,而中医药在治疗肝豆状核变性方面大有可为。前期的大量研究表明,西药联合中医药治疗肝豆状核变性效果佳,副作用小[11-12]。
中医将肝豆状核变性归属于“肝风”“痉病”“狂病”“颤病”“臌胀”“积聚”“痹病”“水肿”等病范畴[13]。中医学认为本病因于铜毒之邪内蕴、湿热侵袭机体,加之患者久病致素体脾虚湿盛或者肝郁,邪伏于体内不出,以致湿热铜毒蕴滞于体内发病。湿邪具有重浊、黏滞的特点,容易使气机阻滞,气滞则聚液成痰,血液阻滞则为瘀;肝郁则气机壅滞,气壅不通,疏泄失权,血壅不流,则发为瘀血。脾虚则湿邪困扰,气机运化功能失常则津液内聚发为痰饮。湿热内蕴,困阻中焦而致痰瘀互结发为本病。我院脑病中心肝豆状核变性研究组经过多年研究发现痰瘀互结是肝豆状核变性发病的主要病机[14]。因此清热解毒、化瘀软坚、利胆排铜是治疗Wilson病的基本治法。通过辨病(根据Wilson病铜沉积的发病机理采用具有排铜作用的中药)和辨证(根据铜毒内蕴、痰瘀互结选用具有清热解毒、化瘀软坚、利胆排铜作用之方)相结合,我院通过祛瘀化痰法研制出了中药制剂肝豆灵片,其主要由郁金、金钱草、丹参、姜黄、大黄、黄连、鸡血藤、莪术、泽泻等中药组成。方中郁金有疏肝利胆、通窍的功效;姜黄有活血通经、清肝利胆的作用,两者共用,达到活血化瘀、清利肝胆之效,为君药。莪术具有行气、祛瘀、消积、止痛作用,黄连具有清热除湿的功效,共为臣药。鸡血藤、丹参具有活血化瘀、消积化滞的功效,大黄、金钱草、泽泻具有利水渗湿、清热解毒功效,共为佐使药。诸药合用,起到祛瘀化痰、软坚散结的功效[15]。
本研究发现,对于Wilson病患者使用祛瘀化痰法进行干预治疗,能够明显改善患者的神经功能症状,与对照组相比,治疗组的总有效率更高,达到了93.3%;并通过检测24 h尿铜含量表明治疗组的排铜效果更佳。从而说明了祛瘀化痰法能够明显改善Wilson病患者的临床症状,提高患者的生活质量。
目前国内外对于肝豆状核变性的神经功能障碍方面研究得还不够充分,具体发病机制尚不明确。神经功能障碍是肝豆状核变性的重要临床表现之一,其病因可能与铜沉积于脑部而导致脑组织的神经细胞变性及通路损害有关[16]。现代的药理学研究发现,郁金、姜黄、莪术均含有姜黄素,具有抗炎、抗氧化及抗血小板聚集的作用[17]。大黄对脑组织线粒体的凋亡具有抑制作用,促进神经细胞的再生,从而改善神经功能的损伤程度[18]。丹参酮ⅡA是丹参的提取物,能够降低患者胶质纤维酸性蛋白水平以及血清P-选择素的水平,并且提高了血管内皮生长因子水平,能够使受损的神经细胞得到很好的保护[19]。鸡血藤的提取物能够改善缺血性脑组织的三磷酸腺苷酶活性,改善脑代谢,从而改善神经功能[20]。黄连素的主要活性成分生物碱可以使抗氧化酶活性增强,有效提高机体的抗氧化能力[21]。泽泻、金钱草具有抗炎、抗氧化的作用,可以改善脑梗死病灶周围的侧支循环,促进脑梗死部位血管的再生,减少脑梗死的面积,从而改善了脑缺血引起的神经症状[22-23]。江海林等[24]使用肝豆灵片对痰瘀互结证的Wilson病患者进行治疗,结果发现能够改善痰瘀互结证Wilson病患者脑区的局部脑血流量,从而改善患者临床症状,改善了神经系统的症状和体征。
综上所述,在常规西医治疗的基础上加用祛瘀化痰法研制出的中药制剂可以明显改善Wilson病患者的神经功能障碍症状,能够促进铜的排泄,减轻神经功能的症状,改善临床疗效,减少并发症的发生,提高患者的生活质量。本研究由于样本数量相对较少,还需要大样本的数量支持,且发病机制还有待于进一步深入研究。
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表 1 2组痰瘀互结型Wilson病伴神经功能障碍患者基本资料比较
Table 1. Comparison of the basic data of patients with Wilson's disease with neurological dysfunction between the two groups
组别 例数 性别(例) 年龄(x±s,岁) 病程(x±s,月) 男性 女性 治疗组 30 16 14 24.07±3.32 21.53±7.01 对照组 30 15 15 23.53±4.62 21.97±5.32 统计量 0.067a 0.520b 0.274b P值 0.796 0.605 0.785 注:a为χ2值,b为t值。 表 2 2组痰瘀互结型Wilson病伴神经功能障碍患者治疗前后神经功能评分比较(x±s,分)
Table 2. Comparison of neurological function scores before and after treatment in two groups of Wilson's disease patients with mutual junction of phlegm and stasis with neurological dysfunction(x±s, points)
组别 例数 治疗前 治疗1个疗程末 治疗2个疗程末 F值 P值 对照组 30 66.40±13.27 63.20±12.50a 57.12±12.03a 4.180 0.018 治疗组 30 64.03±11.41 47.30±9.29a 25.63±9.06a 111.763 <0.001 t值 0.741 5.592 11.461 P值 0.462 <0.001 <0.001 注:与同组治疗前比较,aP<0.05。 表 3 2组痰瘀互结型Wilson病伴神经功能障碍患者治疗前后24 h尿铜变化(x±s, μg/24 h)
Table 3. Changes of 24 h urine copper before and after treatment in two groups of Wilson's disease patients with mutual junction of phlegm and stasis with neurological dysfunction(x±s, μg/24 h)
组别 例数 治疗前 治疗1个疗程末 治疗2个疗程末 F值 P值 对照组 30 206.66±38.38 1 162.24±315.23a 1 376.75±311.91a 176.043 <0.001 治疗组 30 202.33±38.11 1 390.56±395.34a 1 690.40±369.90a 186.852 <0.001 t值 0.438 2.472 3.551 P值 0.663 0.016 0.001 注:与同组治疗前比较,aP<0.01。 -
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