目前，我国已进入老龄化并且是加速型老龄化社会，最新一次全国人口普查数据结果表明，65岁以上的老年人占总人口的比例相当大，达到了1.9亿，约占总人口的13.5%。老年人口比例的升高代表老年医疗需求的增加。2型糖尿病是老年人常见的疾病之一，它不仅仅表现在血糖的升高，更重要的是血糖升高引起的全身各系统的损害及并发症的出现。据《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》指出，截止到2019年，中国人口中大于65岁的老年2型糖尿病患者已达3 550万人^[1]。在一项全国范围内的横断面调查中采用美国糖尿病协会2018年的诊断标准得出结论：我国总糖尿病的患病率是12.8%，糖尿病前期是35.2%，而各省份糖尿病的患病率也呈现很大的差异，从6.2%~19.9%不等^[2]，总体呈持续上升状态。AWAD S F等^[3]通过年龄结构数学建模预测自2020年到2050年，2型糖尿病患病率将从15.2%迅速上升到23.8%。糖尿病患病率持续飙升，对老年人2型糖尿病患者的综合管理及治疗更加重要。肌少症是一种与增龄相关的临床综合征，表现为进行性全身骨骼肌量的减少，伴或不伴骨骼肌力量下降，或骨骼肌生理功能减退^[4]。根据《中国老年人肌少症诊疗专家共识(2021)》诊断标准包括以下3条, (1)测定躯体功能：6 m步速实验，步速＜1.0 m/s；或5次起坐时间≥12 s；或简易体能测试量表(short physical performance battery, SPPB)≤9分。(2)测量肌肉力量：主要通过对优势手握力进行测量，男性＜28 kg, 女性＜18 kg；(3)测量四肢肌肉量，方法一：双能X线(DXA)诊断标准为骨骼肌容积指数(skeletal muscle index, SMI)男性＜7.0 kg/m², 女性＜5.4 kg/m²，方法二：生物阻抗分析(BIA)诊断标准：骨骼肌容积指数(SMI)，男性＜7.0 kg/m², 女性＜5.7 kg/m^2[5]。老年人是肌少症的好发人群^[6]，同时在老年2型糖尿病患者中，合并肌少症的患者更多。FENG L等基于糖尿病患者肌肉减少症的患病率是非糖尿病患者的3倍，且与不良预后相关的背景下进行一项meta分析得出结论：2型糖尿病患者中肌少症的患病率达18%^[7]。在另一项纳入年龄≥65岁的2型糖尿病患者共392人的研究中发现，14.6%的患者合并有肌少症, 且在平均随访40.5个月后发现，合并肌少症的糖尿病患者死亡率明显高于非合并肌少症的糖尿病患者^[8]。国内一项调查也支持2型糖尿病患者中肌少症发生率高这一观点^[9]。因此，对老年2型糖尿病合并肌少症的研究很重要。

目前研究发现，2型糖尿病合并肌少症的发病机制主要有：胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、神经损伤、营养不良、降糖药物的应用等^[10-11]。多种降糖药物例如双胍类、噻唑烷二酮类、二肽激肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-Ⅳ抑制剂)、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-Like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)、钠-葡萄糖共同转运体2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT-2i)等均对肌少症的发生有重要影响^[12-15]。随着新型降糖药物SGLT-2i的广泛应用，老年2型糖尿病患者在使用SGLT-2i药物后是否会导致肌少症的发生引起广泛的关注。SGLT-2i可以通过抑制近端小管对葡萄糖的重吸收，使尿中糖含量增高，发挥渗透性利尿和利钠的效果^[16]，在降糖作用的基础上，改善胰岛素抵抗，减轻体重，还能对心血管起到保护作用，使糖尿病合并心血管疾病的患者获益，使用范围越来越广泛^[17]。最新研究发现SGLT-2i在减重的同时，对骨骼肌力量及质量不但没有产生不良的影响，而且通过对比SGLT-2i使用前后握力的变化得出结论，在使用SGLT-2i后，男性和女性握力均较前增强^[18]。因此推测：SGLT-2i的使用不仅可以使糖尿病合并心血管疾病的患者获益，更有望用于2型糖尿病合并肌少症患者的治疗中。SGLT-2i药物有达格列净、坎格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净、托格列净等。本文主要通过以下几点介绍SGLT-2i对老年2型糖尿病患者发生肌少症的影响。

1.   SGLT-2i对人体成分的影响

1.1   人体成分的划分

人体根据不同的物理性质，可以划分为4种基本成分，包括水、脂肪、蛋白质、矿物质^[19]。另外，根据不同的划分方法，也可以分为脂肪量、无脂质量、瘦体重量、骨骼肌量、骨矿物质含量和全身水分等。其中，脂肪量就是脂肪组织的含量，无脂质量是指总体重量减去脂肪含量，瘦体重量是指无脂质量减去骨含量。骨骼肌量是减去结缔组织、皮肤和其他器官的瘦肉含量^[20]。SMI是评价肌肉整体质量情况及肌少症诊断的重要指标之一，可以通过双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、生物电阻抗测量法(bioelectrical impedance analysis, BIA)等进行测量^[21]。体重的减轻不仅仅是脂肪的减少，其中也包含肌肉、水分等含量的下降，肌肉不仅分泌大量的肌细胞因子进行自身调节，还可以调节肝脏和大脑以及脂肪等器官和组织的代谢，也是胰岛素刺激葡萄糖摄取、氨基酸储存和体温调节的主要组织^[22]。因此，分析SGLT-2i的使用对老年2型糖尿病患者人体成分的影响十分重要。

1.2   SGLT-2i对脂肪、SMI、骨矿物质含量、体质量及水分的影响

SGLT-2i可以使患者身体成分及代谢发生变化。一项前瞻性研究发现，2型糖尿病患者在使用鲁格列净1年后，身体组成和代谢发生了有利的变化，其中，脂肪量在使用初期即出现减少，并且使用的全过程减少最多。SMI在使用36周时出现了微小的变化，骨矿物质含量在12周时出现短暂的下降^[23]。另外一项对托格列净使用前4周及使用后12周的对比研究发现：2型糖尿病患者在使用SGLT-2i药物托格列净后体脂量显著减低，骨骼肌质量和SMI均较使用前出现下降，但是骨骼肌量减少的程度比体脂量小得多，并且在这种骨骼肌量减少的情况下，SMI仍足够高，远远高于亚洲肌少症诊断标准的临界值(即男性＜7.0 kg/m², 女性＜5.4 kg/m²)^[24]。以上2项研究中均得出在SGLT-2i使用后，肌肉量出现减少的结果，但是，MATSUBAL I等^[25]的研究却得出了不同的结果，他们使用人体成分分析仪通过BIA测量法对107名使用坎格列净治疗的2型糖尿病患者进行为期12个月的观察时发现，患者体重出现明显下降，其中脂肪下降率最高，细胞水分出现减少，主要减少的是细胞外水分，并没有对细胞内水分产生影响，而且，与上述研究不同的是，蛋白质质量及SMI并未受到影响。INOUE H等^[26]在49名2型糖尿病患者进行24周的观察研究中发现：与对照组相比，依格列净的使用并没有使总的肌肉量及骨矿物质含量发生明显变化。除此之外，在一项达格列净给药24周治疗的研究中，2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎的患者体重、腰围、腰臀比均出现明显的变化，并且身体成分的变化主要是由体脂量及体脂百分比的减少驱动的，并没有发现瘦体重量(主要是骨骼肌含量)和身体总水分的显著变化^[27]。

通过上述研究发现，SGLT-2i的使用使脂肪量出现下降的结果是相同的，但对SMI的影响结果并不一致，SAKAMOTO M等^[28]的研究打破了体重减轻会对骨骼肌产生影响的传统观念，提示SGLT-2i在降糖减重的过程中，体重的减少与脂肪的减少密切相关，对骨骼肌无不良影响。但是众多研究方法、观察时间及评判的设备仪器等存在不一致性，加之缺少大样本的数据支撑，这一方面的研究仍需进一步完善。

2.   SGLT-2i对骨骼的影响

有研究认为，SGLT-2i的使用可以促进排尿糖和尿钠，导致矿物质代谢的改变，如尿钙增加、尿磷流失减少、血清磷增加，使糖尿病患者骨折及跌倒的风险增高^[29]。然而，在一项涉及17个国家90个研究中心的随机对照研究中发现，使用SGLT-2i治疗52周后，出现骨形成和骨吸收生物标志物增加的现象，其中在104周的观察研究中发现，SGLT-2i药物坎格列净与总髋部骨密度的下降相关，但在其他测量部位均没有相关性，并且骨强度并没有出现变化，并且骨密度下降这一现象不能排除与体重减轻等原因相关^[30]。而另一项对照研究发现，SGLT-2i对血清骨形成标志物和再吸收标志物、标准化双能X线骨密度均无显著影响^[31]。另外，在2型糖尿病患者骨折风险上，SGLT-2i与GLP-1受体激动剂相比没有额外增加骨折的风险^[32]。除上述临床研究外，一项基础研究也得出了类似的结论：在一项利用SLC5A2基因突变的“Jimbee”小鼠模型中，终生切断其SGLT-2功能，研究小鼠的代谢和骨骼表型的变化，发现慢性阻断SGLT-2虽可以减少骨矿化，但不会降低骨抵抗力^[33]。另一项SGLT-2在遗传功能的缺失对小鼠骨骼和矿物质代谢影响的研究中发现：尽管骨密度出现轻微下降，但并没有改变骨小梁和皮质骨微结构，并且甲状旁腺激素、维生素D、成纤维生长因子等骨矿物质调节激素也未发生改变^[34]。

上述SGLT-2i的研究支持其对骨骼无明显影响的结论，打破了SGLT-2i的使用会增加跌倒、骨折风险的观念，或许会使SGLT-2i在2型糖尿病合并肌少症及骨折患者中的使用指征放宽松。

3.   SGLT-2i通过肌肉和脂肪的调节与转录影响肌少症的发生

骨骼肌的代谢过程主要是肌肉和脂肪的转录与调节。SGLT-2i药物中鲁格列净的使用不仅可以减少内脏脂肪的堆积，增加比目鱼肌的重量和握力，更重要的是，SGLT-2i药物的使用可以起到修饰细胞外脂质的作用，使饱和脂肪酸尤其是棕榈酸的含量降低，不饱和脂肪酸尤其是油酸的水平升高，调整脂肪代谢的相关转录物，优化人体成分。另一方面，SGLT-2i的使用可以减少脂肪代谢相关转录产物以及肌肉萎缩相关转录产物的表达，起到延缓肌少症发生的作用^[35]。一项关于达格列净的研究支持上述观点，52名2型糖尿病患者服用24周达格列净后发现：达格列净不仅对糖、脂代谢产生作用，还可以减少肌生长抑制素的生成作用，在降低体重的同时，维持骨骼肌质量。这项研究表明，达格列净的使用使肌肉质量得到改善，SGLT-2i药物在降低糖尿病患者肌肉萎缩风险方面有潜在优势^[36]。另外，叉头框蛋白O转录因子1(foxhead box protrin o1, Foxo1)可以影响多种代谢途径，且对肌肉具有重要影响。骨骼肌中Foxo1的表达增加与肌肉萎缩相关，其中通过泛素-蛋白酶途径调节的蛋白水解、自噬以及抑制蛋白质合成是肌肉萎缩的主要过程^[37]。OKAMURA T等通过对比大鼠的不同基因型及喂养饲料的差别研究中发现，鲁格列净可抑制Db/Db小鼠比目鱼肌中Foxo1的表达，阻止肌肉横截面积的减少^[38]，可达到延缓肌少症发生的目的。

4.   SGLT-2i通过提高氧化磷酸化及控制炎症影响肌少症的发生

SGLT-2i能够提高骨骼肌线粒体与脂肪酸底物的氧化磷酸化能力，在改善心功能、骨骼肌力量和骨骼肌重量等方面发挥重要作用^[39]。在将能量代谢转向脂肪利用时，SGLT-2i通过提高脂肪利用率和脂肪褐变来抑制体重增加，改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性，还可以提升骨骼肌中AMP活化蛋白激酶和乙酰辅酶a羧化酶磷酸化的水平，提升成纤维细胞生长因子21的水平，减弱M1极化巨噬细胞累积，诱导白色脂肪组织和上调巨噬细胞的M2抗炎表型，降低肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α, TNF-α)的水平，通过减轻慢性炎症，延缓肌少症的发生^[40]。慢性炎症在肌少症发生过程中起着重要作用，2型糖尿病患者体内的促炎因子，例如TNF-α、白介素6(IL-6)等对肌少症的发生具有促进作用^[41]。使用SGLT-2i可以降低炎症因子的水平，使巨噬细胞的累积减少，与此同时，特异性萎缩因子Atrogin1 mRNA的水平同步下调，抑制肌肉萎缩，阻止肌少症的发生。另外，SGLT-2i还可以通过上调胰岛素样生长因子1的mRNA水平，促进肌肉的合成、修复，使肌肉收缩力恢复，延缓肌少症的发生^[42]。

5.   SGLT-2i对营养状况的影响

SGLT-2i可以起到上调下丘脑外侧区AMPK磷酸化的作用，影响中枢神经系统增加食物摄入，这一点针对糖尿病患者尤其合并营养状况差的患者，或许可以通过增加摄食量，从营养不良层面来减少肌少症发生的风险^[43]。

综上所述，老年2型糖尿病患者合并肌少症的发病率高，并且肌少症的发生会导致老年2型糖尿病患者预后不良，因此，积极干预老年2型糖尿病患者的肌少症情况会使疾病预后好转。对于SGLT-2i对肌少症的影响众说纷纭，在SGLT-2i对人体成分、肌肉和脂肪的转录与调节以及提高氧化磷酸化及炎症控制的角度上，支持SGLT-2i的使用可以保护肌肉避免减少及萎缩的结论，这对2型糖尿病合并肌少症患者的治疗来说，或许可以带来新思路、新靶点，但大多数的研究均为基础研究，仍需更多临床研究的支持。