Role and mechanism of miR-429 in the progression of epithelial ovarian cancer
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摘要:
目的 探讨miR-429在上皮性卵巢癌组织中的表达及其与卵巢癌细胞增殖和迁移的关系，寻找其下游靶基因，并探讨miR-429靶基因DNAJB6在卵巢癌中的作用。 方法 收集2019年9月—2022年2月期间于哈尔滨医科大学附属第二医院经妇科手术切除得到的27例上皮性卵巢癌组织和14例正常卵巢组织，使用实时荧光定量聚合酶链反应检测组织中miR-429及DNAJB6 mRNA的表达。在人卵巢癌细胞株A2780中敲低miR-429, 使用CCK-8、平板克隆形成及Transwell细胞迁移实验在体外检测肿瘤细胞增殖及迁移能力的变化。采用生物信息学软件预测miR-429下游靶基因并分析其在卵巢癌中的预后价值，应用qRT-PCR和Western blotting实验进一步证实miR-429与DNAJB6之间的调控关系。 结果 与正常卵巢组织[0.886(0.785，2.014)]相比，miR-429在上皮性卵巢癌组织[2.048(0.830，5.281)]中高表达(P=0.018)，过表达miR-429可以增强卵巢癌细胞的增殖和迁移能力。与正常卵巢组织(1.290±0.781)相比，DNAJB6在上皮性卵巢癌组织(0.710±0.456)中低表达(P=0.004)，与卵巢癌患者的预后关系密切。相对于对照组DNAJB6 mRNA的表达量(1.020±0.251)，敲低miR-429可以上调DNAJB6 mRNA的表达量(2.839±0.305，P=0.001)；敲低miR-429同样也上调了DNAJB6蛋白的表达(P=0.049)。 结论 miR-429在上皮性卵巢癌中发挥促癌作用，可以调控靶基因DNAJB6的表达，提示miR-429/DNAJB6可能是卵巢癌治疗的新靶点。 Abstract:Objective To investigate the expression of miR-429 in epithelial ovarian cancer tissues and its relationship with the proliferation and migration of ovarian cancer cells, and to explore the role of miR-429 target gene DNAJB6 in ovarian cancer. Methods Twenty-seven epithelial ovarian cancer tissues and fourteen normal ovarian tissues obtained by gynecological surgical resection at the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University during the period from September 2019 to February 2022 were selected to detect the expression of miR-429 and DNAJB6 mRNA in the tissues using real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR). In human ovarian cancer cell line A2780, miR-429 was knocked down and changes in tumor cell proliferation and migration ability were measured in vitro by using CCK-8 kit, plate clone formation and Transwell cell migration assay. The downstream target genes of miR-429 were predicted by bioinformatics software and its prognostic value in ovarian cancer was analyzed. RT-qPCR and Western blot assays were applied to further confirm the regulatory relationship between miR-429 and DNAJB6. Results Compared with normal ovarian tissues 0.886(0.785, 2.014), miR-429 was highly expressed in epithelial ovarian cancer tissues 2.048(0.830, 5.281), P=0.018, and overexpression of miR-429 could enhance the proliferation and migration of ovarian cancer cells. Compared with normal ovarian tissues (1.290±0.781), DNAJB6 was lowly expressed in epithelial ovarian cancer tissues (0.710±0.456, P=0.004), which was closely related to the prognosis of ovarian cancer patients. Knockdown of miR-429 upregulated DNAJB6 mRNA expression (2.839±0.305, P=0.001) compared to the control (1.020±0.251); knockdown of miR-429 also upregulated DNAJB6 protein expression (P=0.049). Conclusion miR-429 plays a pro-cancer role in epithelial ovarian cancer and can regulate the expression of the target gene DNAJB6, suggesting that miR-429/DNAJB6 may be a new target for ovarian cancer therapy. -
Key words:
- Epithelial ovarian cancer /
- miR-429 /
- Proliferation /
- Migration
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卵巢癌(ovarian cancer，OC)是最致命的妇科恶性肿瘤，被称为女性“沉默的杀手”，其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)约占卵巢恶性肿瘤的90%，由于其非特异性和隐匿的临床表现，多数患者首次诊断即为疾病的晚期[1-3]。miRNA在基因调控中起着关键的作用，其表达失调与多种肿瘤的发生和发展有着密切的关系[4]。研究[5]发现miRNA在卵巢癌细胞中异常表达且功能研究表明其参与了细胞周期控制、细胞增殖及侵袭等基本过程。miR-429参与卵巢癌、子宫内膜癌和肺癌等多种肿瘤的发病过程[6]，但相关分子机制有待进一步探索。
DNAJB6是热休克蛋白40(heat shock protein 40，HSP40)家族中的一员，既往研究[7-8]表明DNAJB6的表达失调不仅与多种疾病相关，而且在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。目前尚无关于DNAJB6与卵巢癌发生发展机制的深入研究。鉴于其在卵巢癌研究方面的价值，并结合miRNA现阶段在肿瘤中发挥的重要作用，本研究探索miR-429对卵巢癌细胞增殖和迁移能力的影响及与DNAJB6的调控关系，旨在为卵巢癌的早期诊疗提供理论依据。
1. 材料与方法
1.1 实验材料
1.1.1 细胞系
人卵巢癌细胞株A2780由哈尔滨医科大学基础医学院赠予。培养在含10%胎牛血清、100 U/mL青链霉素的RPMI-1640培养液中，37 ℃、5% CO2恒温培养箱中常规培养。
1.1.2 组织标本
2019年9月—2022年2月期间，于哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科收集原发性卵巢癌组织27例，正常卵巢组织14例。所有患者均为初治手术，术前未接受放化疗，未合并其他系统恶性肿瘤。组织取材前，本研究已经过患者知情同意并得到哈尔滨医科大学附属第二医院医学伦理委员会批准(KY2022-106)。所有新鲜组织经磷酸盐缓冲溶液冲洗并用组织剪剪成5 mm3大小后迅速投入液氮，于-80 ℃冰箱保存。
1.2 实验方法
1.2.1 细胞系分组及转染方法
取对数生长期的人卵巢癌细胞株A2780，采用瞬时转染的方式改变miR-429在A2780细胞中的表达。按照lipofectamine 2000试剂盒的操作说明进行转染，转染分组：miR-429干扰组(miR-429 inhibitor组)和干扰对照组(miR-429 NC组)。
1.2.2 RNA提取及qRT-PCR
取冰冻组织或转染后各组细胞，使用Trizol试剂提取总RNA。使用紫外分光光度计鉴定质量并测定浓度。采用逆转录试剂盒将RNA反转录为cDNA，并以其作为模板进行PCR反应[9]。U6用于miR-429的标准化，GAPDH用于DNAJB6的标准化。
1.2.3 CCK-8比色法实验
取转染后各组细胞，每孔5 000个细胞接种于96孔板中(100 μL/孔)，于转染后第0、1、2、3、4天，加入10 μL/孔的CCK-8溶液，恒温箱内避光孵育1~2 h，酶标仪检测其在450 nm处的光密度值，统计数据并绘制细胞增殖曲线[11]。
1.2.4 平板克隆形成实验
取转染后各组细胞，每孔5 000个细胞接种于6孔板中，恒温箱内常规培养，每隔3~4 d换液，待观察到细胞克隆团时终止培养，室温下多聚甲醛固定并使用结晶紫染色，拍照并计数。
1.2.5 Transwell细胞迁移实验
取转染后各组细胞，200 μL无血清培养基重悬细胞，加入Transwell小室上层，下层加入600 μL完全培养基。恒温箱内常规培养，48 h后拭去上室膜残余贴壁细胞，室温下多聚甲醛固定并使用结晶紫染色。显微镜下观察并计算细胞迁移数。
1.2.6 蛋白质印迹法
取冰冻组织或转染后各组细胞，提取总蛋白，进行聚丙烯酰胺凝胶电泳，转膜后用封闭液封闭，加入一抗4 ℃孵育过夜。次日，洗膜后加入二抗，室温孵育1 h，洗膜后滴加ECL于显影仪中曝光。采用Image J软件进行灰度定量分析，以β-tubulin作为内参照，目的蛋白相对表达量=目的蛋白表达灰度值/内参表达灰度值。
1.3 生物信息学分析
应用生物信息软件miRDB、miRDIP和miRTarBase预测miR-429的靶基因，所得结果通过在线韦恩图进行分析，从而得到靶基因集。应用miRTarBase预测miR-429与DNAJB6潜在的结合位点。应用Kaplan-Meier Plotter数据库对DNAJB6与卵巢癌患者的生存预后进行分析。
1.4 统计学方法
应用Graphpad Prism 9.0、SPSS 26.0统计学软件和Image J进行相关数据的统计学分析及作图。符合正态分布的计量资料以x±s表示，2组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示，组间比较采用Mann-Whithey U检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 miR-429在上皮性卵巢癌组织中的表达
qRT-PCR检测结果显示，正常卵巢组织中miR-429的相对表达量为0.886(0.785，2.014)，miR-429在上皮性卵巢癌组织样本中的相对表达量[2.048(0.830，5.281)]显著升高，差异有统计学意义(Z=1.153，P=0.018)。
2.2 敲低miR-429对人卵巢癌细胞株A2780增殖和迁移的影响
CCK-8比色法实验显示，48 h时，在A2780细胞中，miR-429 inhibitor组细胞的OD值(0.829±0.097)低于miR-429 NC组(1.265±0.058)，差异有统计学意义(t=6.702，P=0.003)，见图 1A。平板克隆形成实验显示，miR-429 inhibitor组A2780细胞的克隆数目(97.667±24.542)较miR-429 NC组克隆数目(221.333±70.359)明显降低(t=2.875，P=0.045)，见图 1B。Transwell细胞迁移实验显示，miR-429 inhibitor组A2780细胞的迁移数目(264.000±23.812)明显低于miR-429 NC组(460.000±13.077)，差异有统计学意义(t=12.500，P=0.001)，见图 1C。由此表明，miR-429可以促进A2780细胞的增殖和迁移。
图 1 敲低miR-429对A2780细胞生物学特性的影响注：A为CCK-8实验结果；B为平板克隆形成实验结果；C为Transwell实验结果。Figure 1. Effect of miR 429 knockdown on the biological characteristics of A2780 cells2.3 miR-429靶基因预测和卵巢癌患者预后分析
使用在线预测工具(miRDB、miRDIP和miRTarBase)对miR-429下游靶基因进行预测，并对上述结果绘制韦恩图取交集，共得到47个靶基因(图 2A)。其中，miRTarBase数据库平台预测出miR-429与DNAJB6之间存在结合位点(图 2B)。Kaplan-Meier Plotter数据库分析发现DNAJB6的表达水平与卵巢癌患者的生存呈正相关关系(P=0.016)，见图 2C。
图 2 miR-429靶基因预测和卵巢癌患者预后分析注：A为miR-429预测靶基因韦恩图；B为miRTarBase数据库预测miR-429与DNAJB6的结合位点；C为Kaplan-Meier Plotter数据库显示DNAJB6与卵巢癌患者的生存预后关系。Figure 2. Prediction of miR-429 target genes and prognostic analysis in ovarian cancer patients2.4 DNAJB6 mRNA在上皮性卵巢癌组织中的表达
qRT-PCR检测结果显示，相对于正常卵巢组织中DNAJB6 mRNA的相对表达量(1.290±0.781)，DNAJB6 mRNA在上皮性卵巢癌组织样本中的相对表达水平(0.710±0.456)显著降低，差异有统计学意义(t=3.014，P=0.004)。这与Kaplan-Meier Plotter数据库预测的低DNAJB6表达患者生存预后较差的结果一致。
2.5 人卵巢癌细胞株A2780中miR-429对DNAJB6表达的调控作用
qRT-PCR检测结果显示，相对于miR-429 NC组DNAJB6 mRNA的表达量(1.020±0.251)，转染miR-429 inhibitor组DNAJB6 mRNA的表达量(2.839±0.305)明显升高(t=7.980，P=0.001)。蛋白质印迹实验结果显示，转染miR-429 inhibitor组A2780细胞中DNAJB6蛋白的相对表达量(1.196±0.490)较miR-429 NC组显著升高(0.371±0.149)，差异有统计学意义(t=2.786，P=0.049)，见图 3。提示miR-429可能与DNAJB6的mRNA结合，从而调控DNAJB6的表达。
3. 讨论
miR-429与miR-200a、miR-200b、miR-200c和miR-141同属miR-200家族。这一家族在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的生物学功能[12-13]。研究[14-16]证实，miR-429可通过调控不同靶基因进而影响不同类型肿瘤的生物学行为，并在细胞的增殖与迁移、侵袭与凋亡等诸多生物学过程中起着重要作用。此外，miR-429具有组织特异性，可以特异性地充当某些肿瘤的抑制剂，相关报道称其在乳腺癌、食管癌和胃癌等癌症中起抑癌作用[17-20]，在肺癌、子宫内膜癌和前列腺癌中miR-429则作为肿瘤促进剂促进癌症的进展[21-23]。然而，其在肝细胞癌、结直肠癌和卵巢癌[6]中的作用仍不明确。本研究发现miR-429在EOC组织中表达上调，且体外细胞功能学实验结果显示，敲低miR-429可以抑制EOC细胞系的增殖和迁移能力，表明miR-429在EOC中起到促癌作用。
热休克家族成员DNAJB6属于DNAJ热休克蛋白家族(Hsp40)B亚族成员，又称DNAJ的哺乳动物亲属(mammalian relative of DNAJ，MRJ)[8]。作为辅助伴侣分子，DNAJB6参与底物蛋白的折叠，监督蛋白质的转运，与Hsp70协同作用以维持蛋白质稳态[24]。研究[7]证实，DNAJB6在所有组织中广泛表达，参与多种细胞功能及多种病理过程。然而，DNAJB6在肿瘤生物学中的作用仍有待进一步阐明。本研究预测了DNAJB6与患者生存预后的关系，特别关注其与miR-429间的靶向关系，结果表明，EOC组织中DNAJB6 mRNA的表达较正常卵巢组织低；另外，miRTarBase预测到miR-429与DNAJB6之间存在结合位点，提示DNAJB6是miR-429潜在的下游靶点；qRT-PCR和蛋白表达水平的结果进一步证实了miR-429与DNAJB6在EOC中的调控关系，但具体的作用机制仍有待进一步分析。
综上所述，miR-429在EOC组织中表达上调，促进了EOC细胞系的增殖和迁移能力，其可能通过调控靶基因DNAJB6的表达从而促进EOC的进展。随着对miR-429的进一步探究，miR-429及其靶基因DNAJB6有望成为EOC治疗中潜在的治疗靶点及预后的监测指标，这将为EOC的治疗及预后监测提供新思路。
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图 1 敲低miR-429对A2780细胞生物学特性的影响
注：A为CCK-8实验结果；B为平板克隆形成实验结果；C为Transwell实验结果。
Figure 1. Effect of miR 429 knockdown on the biological characteristics of A2780 cells
图 2 miR-429靶基因预测和卵巢癌患者预后分析
注：A为miR-429预测靶基因韦恩图；B为miRTarBase数据库预测miR-429与DNAJB6的结合位点；C为Kaplan-Meier Plotter数据库显示DNAJB6与卵巢癌患者的生存预后关系。
Figure 2. Prediction of miR-429 target genes and prognostic analysis in ovarian cancer patients
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