结直肠癌是常见的癌症之一，发病率居全球第3位，死亡率居全球第2位，据统计，2020年有超过190万新发病例和93.5万死亡病例，约占癌症相关死亡人数的十分之一^[1]。肝脏是其最常见的转移部位，肝切除术仍然是目前唯一可能治愈结直肠癌肝转移的方法。临床上除了外科手术，部分肝转移灶还可以采用射频消融治疗。有研究报道对于 < 3 cm的肝转移灶, 手术切除和射频消融在总生存上无明显差异，而且射频消融对肝功能损伤更小^[2-3]。但是绝大多数(80%~90%)的肝转移灶初始无法获得根治性切除，部分患者经过全身治疗后可能获得手术机会^[4]。而对于这部分接受化疗后获得手术机会的患者手术切除和射频消融是否也能达到相近的治疗效果目前还缺少高级别的证据支持。而且肿瘤的治疗是一种综合治疗，总生存时间除了和局部治疗有关还和全身治疗有关，因此根据总生存时间来比较射频消融和手术切除哪一种更有优势可能存在一定的局限。因此本研究回顾性分析了63例接受了肝脏局部治疗(手术或射频消融术)且术前经过全身化疗的结直肠癌肝转移患者的资料，拟从肝脏局部复发情况来评价手术切除和射频消融2种方法对化疗后可切除结直肠癌肝转移灶的疗效。

1.   资料与方法

1.1   临床资料

2017年1月1日—12月31日共有83例结直肠癌肝转移的患者在浙江省肿瘤医院接受了局部治疗，共有63例患者接受了完整的随访。63例患者根据局部治疗方式的不同分为手术组和射频组，手术组25例患者接受肝切除术，其中腹腔镜下肝切除术8例，开腹肝切除术17例；射频组38例患者接受射频消融术，均为超声引导下射频消融术。所有患者均在术前接受了化疗。63例患者结直肠原发病灶均接受了根治性切除(肝转移灶治疗前或治疗后)。手术组患者年龄为22~79岁，射频组患者年龄为34~83岁。2组患者年龄、性别比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，详见表 1。

表  1  2组结直肠癌肝转移患者一般资料比较

Table  1.  Comparison of general characteristics between two groups of patients with CRLMs

组别	例数	年龄(x±s，岁)	性别(女性/男性，例)
手术组	25	55.76±14.39	8/17
射频组	38	60.26±11.81	10/28
统计量		1.357a	0.239b
P值		0.180	0.625
注：a为t值，b为χ2值。

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1.2   纳入与排除标准

纳入标准：(1)原发病灶经病理学检查明确为结直肠腺癌；(2)通过肝脏核磁共振、PET-CT、超声造影、增强CT等影像学检查中的一种或几种确诊为结直肠癌肝转移；(3)肝转移灶接受手术切除或射频消融治疗，术后影像学检查明确达到R0切除，射频治疗明确无肿瘤残留；(4)原发病灶已经切除或者在肝转移灶局部治疗后手术切除；(5)手术或射频消融前接受了化疗，术后继续按照术前方案化疗直至完成标准化疗疗程。

排除标准：(1)术前或术中发现肝外其他部位转移；(2)曾经患有结直肠以外其他器官的原发肿瘤；(3)伴有严重影响生存的疾病(如心脑血管疾病等)；(4)无法获得完整的随访资料。

1.3   随访方法

通过调取本院电子病历系统中的影像学资料判断局部复发时间，如发现患者超过3个月未来院复查，通过电话随访了解是否存在肝脏局部复发。随访截止时间为2020年12月31日，随访终止时间为出现肝脏局部复发时间，最长随访时间为36个月。本研究为回顾性研究，所有患者均已签署知情同意书，本研究已经过浙江省肿瘤医院医学伦理委员会批准(IRB-2021-381)。

1.4   统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以 x±s表示，组间比较采用成组t检验；偏态分布的计量资料以M(P₂₅, P₇₅)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ²检验。生存曲线采用Kaplan-Meier分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   2组患者肝转移灶特征比较

2组患者肿瘤个数及肿瘤大小比较差异无统计学意义(均P>0.05)，详见表 2。

表  2  2组结直肠癌肝转移患者肝转移灶特征比较[M(P₂₅, P₇₅)]

Table  2.  Comparison of hepatic metastatic lesion characteristics in two groups of CRLMs [M(P₂₅, P₇₅)]

组别	例数	肿瘤数目(个)	肿瘤大小(cm)
手术组	25	2.00(1.00, 3.00)	2.50(1.40, 4.45)
射频组	38	1.00(1.00, 2.00)	2.45(2.00, 3.33)
Z值		-0.749	-0.127
P值		0.454	0.899

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2.2   2组患者局部无复发时间比较

经过最长36个月的随访，手术组中有16例患者出现了肝脏局部复发，占64.0%，射频组中有35例患者出现了肝脏局部复发，占92.1%。手术组的中位局部无复发时间(24.0个月，95% CI：6.0~42.0个月)明显长于射频组(4.0个月，95% CI：3.1~4.9个月)，差异有统计学意义(P < 0.001)，详见图 1。

图  1  手术组和射频组结直肠癌肝转移患者的无复发生存曲线

Figure  1.  Recurrence-free survival curves of patients with CRLMs in the surgical group and radiofrequency group

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2.3   2组患者肝脏局部无复发生存率分析

手术组和射频组患者的1年局部无复发生存率(relapse free survival，RFS)分别为64.0%和21.1%(χ²=11.794，P=0.001)；2年局部RFS分别为52.0%和10.5%(χ²=13.164，P < 0.001)；3年局部RFS分别为36.0%和10.5%(χ²=5.975，P=0.015)，2组比较差异均有统计学意义。

3.   讨论

肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，大约15%~25%的结直肠癌患者在初诊时即存在肝转移，而另有18%~25%的患者会在病程中发生肝转移^[5-6]。结直肠癌肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法手术切除转移灶的患者的5年生存率仅为0~3%，而肝转移病灶能完全切除的患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达40%~55%^[6-7]。甚至还有多项研究表明，结直肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除术后5年生存率可达47%~60%^[8-9]。因此手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法。近些年来，随着门静脉栓塞(portal vein embolization, PVE)、联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)等手术方法的发展，扩大了肝切除术的手术适应证，但仍然有约80%的结直肠癌肝转移患者在初诊时不可切除^[10]。因为肝切除术是否可行不仅取决于肿瘤相关因素，如肿瘤大小、数量、位置、分布以及残余肝体积，还取决于患者的一般健康状况。而对于一般健康状况较差如美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group, ECOG)体力状况评分≥2分的患者，射频消融可以考虑作为一种替代治疗方案。正是由于射频消融微创、简便、恢复快的特点，临床上广泛应用于肿瘤位置较深、肿瘤体积较小的肝癌的治疗，并取得了不弱于肝切除术的疗效。因此越来越多的放射或超声介入专家建议将射频消融应用于可切除的结直肠癌肝转移。也有许多文献比较了可切除的结直肠癌肝转移患者行手术治疗和射频消融治疗在总生存率方面的差异，有部分研究显示在总生存方面两者无明显差异^[2]。但由于肝脏病灶为转移灶，总生存时间更大程度上取决于全身治疗药物的使用，如化疗、靶向治疗、免疫治疗等，患者的总生存时间并不能用来评判局部治疗的效果。而且对于肝转移灶的处理一般来说只有对临床危险评分(clinical risk score, CRS)为0~2分的患者才会选择直接手术治疗，对于CRS评分3~5分的高复发风险的患者或者肝转移灶不可切除的患者往往需要先进行全身治疗达到手术时机后才会选择手术治疗^[11]。因此本研究选择了另一个角度，即通过对比局部复发率及局部无复发生存时间来比较手术和射频消融对化疗后可切除的结直肠癌肝转移灶的治疗效果。结果显示手术组患者的局部复发率显著低于射频组，中位无复发时间也显著长于射频消融组。1年、2年和3年局部无复发生存率，手术组也均明显高于射频组。

目前肝脏MRI被认为是检查结直肠癌肝转移的最佳影像学方法，但其灵敏度也仅为90%左右，特别是部分经化疗后缩小的转移灶很难被发现^[12]。肝脏的射频消融治疗有一部分是在CT引导下进行，而CT对于1 cm以下的肝转移灶的敏感性较差，尤其对直径≤5 mm的肝转移灶的局限性更明显，敏感性仅有8%，即使是增强CT，对于肝转移灶的检测准确率也只有67%^[13-14]，因此操作过程中容易出现遗漏；还有一部分在超声引导下进行射频消融术，主要是超声造影检查，而超声造影的灵敏度比磁共振更低，许多小病灶无法被发现，或者许多化疗后缩小的病灶被认为是无活性的病灶从而被遗漏。而手术切除是在直视下进行，甚至可以通过手指触摸发现小的病灶，还可以结合手术前的影像学资料较为准确地定位各个转移灶，特别是部分肝脏表面的病灶，影像学上无法发现，但手术中可以发现从而切除(图 2)。手术中还可以联合术中超声或超声造影进一步精确定位肝脏病灶或者发现一些术前影像学检查无法发现的病灶，最新的meta分析结果显示术中超声造影的灵敏度可达到98%，特异度可达到86%，显著高于增强CT和增强MRI^[15]。笔者在临床诊疗过程中经常可以发现手术中切除的病灶数目远远多于手术前影像学显示的病灶数目，或者部分影像学上显示无活性的病灶，在手术切除后病理检查发现仍有活性。本研究25例接受手术切除的患者中有4例患者术中切除的肿瘤数目多于术前评估的结果，这4例患者转移灶数目均在3枚以上，这些可能是手术切除后局部复发率显著低于射频消融治疗的原因。

图  2  术中所见肝脏表面小转移灶(图中箭头所示)

Figure  2.  Small metastatic lesions on the surface of the liver during the surgical procedure (indicated by arrows)

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本研究对入组患者的随访中发现射频组患者虽然局部无复发生存时间显著低于手术切除组，且局部复发率显著高于手术切除组，但由于该部分患者规律的定期复查，可以在早期局部复发的时候及时进行再次射频消融术，有的患者在36个月的随访时间中接受了多次的射频消融术，因此也可以长期生存。这可能是国内外部分文献报道的手术切除和射频消融治疗对结直肠癌肝转移患者的总生存时间的影响无明显差异的原因。虽然总的生存时间无明显差异，但是反复的射频消融治疗，肝脏局部肿瘤反复复发对患者的生活质量及心理造成了严重的影响，部分患者甚至因为肿瘤反复复发而丧失了继续治疗的勇气，而且反复多次的住院治疗也给患者家庭带来了巨大的经济负担及生活压力。因此根据本研究结果，对于部分结直肠癌肝转移的患者，在手术和射频消融术均可以选择的情况下，手术切除对于能够耐受手术的患者可能是首选的治疗方案，特别是对于一些肝脏多发转移灶或者经化疗后部分病灶明显缩小甚至在影像学上消失的病灶，建议手术切除。因为手术中可能发现一些在影像学上无法显示的病灶从而予以切除。

本研究为回顾性研究，纳入的病例数不多，研究存在一定的局限性，研究结果只能作为参考，今后的研究方向是先进行单中心前瞻性随机对照研究，根据研究结果进一步扩大入组病例数，并开展全国多中心随机对照研究，希望能对结直肠癌肝转移特别是多发肝转移灶的局部处理方法的选择有一个比较明确的结论，最终能够指导临床，应用于临床，让更多的患者真正获益。