Expression levels of serum Krebs von den Lungen-6 and interleukin 33 in rheumatoid arthritis patients and their clinical significance
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摘要:
目的 了解类风湿关节炎(RA)患者血清涎液化糖链抗原6(KL-6)和白细胞介素33(IL-33)的表达水平，探讨检测血清KL-6和IL-33对RA相关间质性肺病(RA-ILD)的诊断价值。 方法 选择2022年5月—2023年2月在蚌埠医学院第一附属医院和安徽理工大学第一附属医院风湿科住院并确诊为RA的患者88例，根据肺部CT有无间质性肺病(ILD)分为一般RA组(40例)和RA-ILD组(48例)。所有患者均检测与RA相关的血清学指标，如血清类风湿因子(RF)、红细胞沉降率(ESR)和抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)等。同时检测上述患者血清KL-6和IL-33水平，分析各项指标与ILD的相关性，通过受试者工作特征(ROC)曲线分析各指标对RA-ILD的诊断效能。 结果 RA-ILD组患者血清KL-6、IL-33水平显著升高；血清KL-6与ESR、CRP、D-二聚体呈正相关关系，血清IL-33与IgG、球蛋白呈正相关关系。经ROC曲线分析发现，各项指标(RF、ESR、CRP、D-二聚体、IgA、KL-6、IL-33)诊断RA-ILD的曲线下面积(AUC)分别为0.678、0.667、0.716、0.702、0.666、0.773和0.705。KL-6、IL-33联合检测诊断RA-ILD的AUC为0.816，均优于各项单独检测。 结论 联合检测RA患者血清KL-6和IL-33，对RA-ILD的早期诊断及病情严重性判断有较高的参考价值。 Abstract:Objective To understand the expression levels of serum Krebs von den Lungen-6 (KL-6) and interleukin 33 (IL-33) in patients with rheumatoid arthritis (RA), and to investigate the diagnostic value of detecting serum KL-6 and IL-33 in RA-associated interstitial lung disease (RA-ILD). Methods A total of 88 patients diagnosed with RA who were admitted to the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College and the First Affiliated Hospital of Anhui Hospital of Science and Technology from May 2022 to February 2023 were selected. They were divided into general RA group (40 cases) and RA-ILD group (48 cases) according to the presence of interstitial lung disease (ILD) on lung CT. Serological indicators of RA, such as serum rheumatoidfactors (RF), erythrocytesedimentationrate (ESR) and anticyclic citrullinated peptide antibody (anti-CCP) were found in all patients. At the same time, the levels of serum KL-6 and IL-33 in the above patients were determined, the correlation between each index and ILD was analyzed, and the diagnostic efficiency of each index for RA-ILD was analyzed by receiver operating characteristic (ROC) curve. Results Serum KL-6 and IL-33 levels were significantly increased in RA-ILD group; serum KL-6 was positively correlated with ESR, CRP, and D-dimer, and serum IL-33 was positively correlated with IgG and globulin. After ROC analysis, the area under the curve (AUC) of each index for diagnosing RA-ILD was RF (0.678), ESR (0.667), CRP (0.716), D-dimer (0.702), IgA (0.666), KL-6 (0.773) and IL-33 (0.705). The AUC of combined detection of KL-6 and IL-33 in diagnosing RA-ILD was 0.816, both of which were superior to individual detection. Conclusion The combined detection of serum KL-6 and IL-33 in RA patients has a high reference value for the early diagnosis of RA-ILD and the assessment of disease severity. -
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以滑膜炎为基本病理变化，进行性、侵蚀性多关节炎为主要特征的全身性自身免疫性疾病[1]。RA合并间质性肺病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)是RA的主要关节外表现之一，也是影响RA患者生活质量和寿命的主要原因[2]，已有研究[1]表明RA-ILD与特发性肺纤维化有相近的低生存率。因此早期发现、早诊断和及时选择适宜的治疗方案干预RA-ILD进展对于改善RA患者的预后至关重要。本研究联合检测RA患者血清涎液化糖链抗原-6(Krebs von den Lungen-6，KL-6)和白细胞介素-33(interleukin-33，IL-33)等相关指标水平，分析其与RA患者相关的临床及实验室检测指标的意义，以期为RA-ILD的早期诊断和治疗提供新的参考依据。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选择2022年5月—2023年2月在蚌埠医学院第一附属医院和安徽理工大学第一附属医院风湿免疫科住院的RA患者88例作为研究对象。纳入标准：符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟修订的RA分类标准。排除标准：(1)有心、肝、肾等严重疾病；(2)合并恶性肿瘤、其他肺部疾病、放化疗后等；(3)出现多器官衰竭；(4)妊娠及哺乳期妇女；(5)合并其他结缔组织病。根据是否合并间质性肺病将88例患者分为一般RA组(40例)和RA-ILD组(48例)。间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)诊断标准：由欧洲呼吸学会/美国胸科学会官方研究声明提出的自身免疫特征的间质性肺炎标准(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)。本研究经安徽理工大学第一附属医院伦理委员会批准(2021-KY-067), 所有患者均知晓同意且自愿参加本研究。
1.2 主要试剂及仪器
抗CCP抗体购自上海科新生物技术有限公司；RF购自四川新健康成生物股份有限公司；KL-6购自日本积水医疗科技有限公司；IL-33购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司。抗CCP、IL-33依据试剂盒操作步骤操作。RF、KL-6使用国产仪器：颐兰贝(型号BIOELAB AS-160)。
1.3 观察指标
收集研究对象的临床资料，包括姓名、性别、年龄、病程、关节肿痛数以及28个关节疾病活动评分(28 Joint disease activity score，DAS28)等；常规实验室检测指标，包括红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate，ESR)、血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、D-二聚体、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、类风湿因子(rheumatoidfactors，RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anticyclic citrullinated peptide antibody, 抗CCP抗体)等。测定血清KL-6和IL-33水平。
1.4 检测方法
所有患者均于入院第2天清晨空腹采集外周静脉血5 mL，标本凝集30 min后离心(4 000 r/min，10 min，2 432×g)，然后将血清存放在EP管内置于-80 ℃条件下保存。将存放在-80 ℃冰箱保存的血清于检测当日复融、再次离心(4 000 r/min，5 min，2 432×g)后进行血清检测。
采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清IL-33。ELISA检测操作步骤：(1)在各孔中加入标准品或样品各100 μL，37 ℃孵育2 h。(2)倒去孔内液体，每孔加检测溶液A工作液100 μL(临用前配制)，37 ℃孵育1 h。(3)洗涤3次。(4)每孔加检测溶液B工作液(临用前配制)100 μL，37 ℃温育1 h。(5)洗涤5次。(6)加入90 μL底物溶液，37 ℃孵育15 min左右。(7)加入50 μL终止液，立即在450 nm波长处测量OD值。(8)结果计算。
KL-6检测：KL-6使用国产仪器颐兰贝，型号BIOELAB AS-160。将提前复融的血清标本离心(4 000 r/min，5 min，2 432×g)处理后放入检测试管中置入检测仪器内自动检测，读取检测结果并记录。
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件处理数据。符合正态分布的计量资料以 x±s表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，等级比较采用Mann-Whitney U秩和检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线进行诊断效能评价。相关性比较符合正态分布用Pearson相关性分析，不符合正态分布用Spearman相关性分析，计数资料用Kendall's tau-b相关系数分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般RA组与RA-ILD组一般情况比较
一般RA组40例，男性10例，女性30例；年龄为30~78(55.2±12.7)岁。RA-ILD组48例，其中男性15例，女性33例；年龄为49~85(67.6±9.4)岁，2组性别差异无统计学意义(χ2=0.419，P=0.517)，RA-ILD组年龄显著高于一般RA组(t=5.277，P＜0.001)。一般RA组病程为5.00(1.00, 10.00)年，RA-ILD组病程为5.00(0.50, 10.00)年，2组病程差异无统计学意义(Z=0.768，P=0.442)。一般RA组DAS28-ESR(5.11±1.78)和RA-ILD组(5.59±1.59)比较差异无统计学意义(t=1.313，P=0.193)。
2.2 一般RA组与RA-ILD组主要临床表现比较
RA-ILD组较一般RA组更多表现为多关节(指受累关节数≥5个)受累，关节症状表现更重，见表 1。
表 1 2组RA患者关节表现情况比较[例(%)]Table 1. Comparison of joint performance between two groups of RA patients [cases(%)]组别 例数 多关节受累 寡关节受累 单关节受累 无关节压痛 一般RA组 40 23(57.5) 9(22.5) 2(5.0) 6(15.0) RA-ILD组 48 30(62.4) 9(18.8) 2(4.2) 7(14.6) 注：寡关节受累指受累关节数2~4个，多关节受累指受累关节数≥5个。2组关节表现情况比较，Z=0.496, P=0.620。 2.3 一般RA组与RA-ILD组实验室检测结果比较
2组血清RF、抗CCP抗体、CRP、D-二聚体、IgA及ESR等指标差异有统计学意义(均P＜0.05)，见表 2。
表 2 2组RA患者实验室检测结果比较Table 2. Comparison of laboratory test results between two groups of RA patients组别 例数 抗CCP抗体(%) RF [M(P25, P75)，U/mL] ESR [M(P25, P75)，mm/h] CRP [M(P25, P75)，mg/L] D-二聚体[M(P25, P75)，mg/L] IgA [M(P25, P75)，g/L] 一般RA组 40 32.5(13/40) 101.14(32.24, 150.41) 28.5(14.0, 52.0) 5.0(0.0, 21.0) 0.60(0.30, 1.41) 2.46(1.69, 2.94) RA-ILD组 48 60.4(27/48) 148.61(110.02, 206.99) 41.5(30.0, 80.0) 26.5(4.0, 50.0) 1.44(0.72, 2.31) 3.12(2.16, 4.04) 统计量 6.816a 2.866b 2.697b 3.464b 3.549b 2.669b P值 0.009 0.004 0.007 0.001 ＜0.001 0.008 注：a为χ2值，b为Z值。 2.4 一般RA组与RA-ILD组血清KL-6与IL-33水平比较
RA-ILD组血清KL-6与IL-33水平均高于一般RA组(均P＜0.05)，见表 3。
表 3 2组RA患者KL-6与IL-33水平比较[M(P25, P75)]Table 3. Comparison of KL-6 and IL-33 levels between two groups of RA patients [M(P25, P75)]组别 例数 KL-6(U/mL) IL-33(pg/mL) 一般RA组 40 204.70(140.85, 272.70) 18.88(6.04, 66.26) RA-ILD组 48 356.20(237.00，528.80) 85.89(26.81，182.92) Z值 10.267 6.480 P值 0.001 0.011 2.5 主要血清学检测结果对RA-ILD的诊断效能
经ROC曲线分析发现, 各项指标(RF、ESR、CRP、D-二聚体、IgA、KL-6、IL-33)诊断RA-ILD的曲线下面积分别为0.678、0.667、0.716、0.702、0.666、0.773和0.705。KL-6、IL-33联合检测诊断RA-ILD的AUC为0.816，均优于各项单独检测，见表 4、图 1。
表 4 各项血清免疫学指标对RA-ILD的诊断效能Table 4. Diagnostic efficacy of various serum immunologic indices for RA-ILD项目 临界值 灵敏度(%) 特异度(%) 约登指数 AUC(95%CI) RF 97.05 U/mL 83.3 50.0 0.333 0.678(0.564~0.792) ESR 33.5 mm/h 72.9 60.0 0.329 0.667(0.554~0.781) CRP 34 mg/L 45.8 87.5 0.333 0.716(0.609~0.823) IgA 3.01 g/L 56.3 82.5 0.388 0.666(0.552~0.780) D-二聚体 0.605 mg/L 85.4 52.5 0.379 0.702(0.591~0.812) KL-6 300.95 U/mL 60.4 85.0 0.454 0.773(0.677~0.870) IL-33 81.17 pg/mL 54.2 82.5 0.367 0.705(0.596~0.814) KL-6和IL-33联合检测 81.9 97.4 0.793 0.816(0.730~0.901) 
图 1 各项血清免疫学指标的ROC曲线注: A为RF、ESR、CRP、IgA、D-二聚体、KL-6和IL-33各项指标单独应用; B为KL-6、IL-33指标联合应用。Figure 1. ROC curves of various serum immunological indices2.6 血清KL-6和IL-33的水平及其与RA有关临床及实验室指标的相关性
血清KL-6与DAS28-CRP、RF、抗CCP、IgA、IgG、IgM及球蛋白无相关性；KL-6与ESR相关系数r值为0.295(P=0.005)，与CRP相关系数r值为0.318(P=0.003)，与D-二聚体相关系数r值为0.232(P=0.029)，结果显示KL-6与ESR、CRP、D-二聚体呈正相关关系。血清IL-33与DAS28-CRP、RF、抗CCP、ESR、CRP、IgA、IgM及D-二聚体均无相关性；IL-33与IgG相关系数r值为0.252(P=0.018)，与球蛋白相关系数r值为0.295(P=0.005)，结果显示IL-33与IgG、球蛋白呈正相关关系。
3. 讨论
间质性肺病是RA常见的关节外表现之一，RA-ILD患者较一般RA患者中位生存期缩短，死亡率显著增高[3]。大多数RA-ILD患者早期无症状，部分患者尽管有明显的放射学异常，但仍可能没有临床症状[4]，这些均给RA-ILD患者的早期诊断带来困难。目前临床上对于ILD尚无特效药物治疗，有研究[5-6]表明尼达尼布可在一定程度上改善RA-ILD患者肺通气功能，但仍不能逆转肺损伤性病变。因此，早发现、早诊断、早治疗是改善RA-ILD患者预后最为有效的措施。
本研究对比一般实验室检查结果时发现RA-ILD组较一般RA组的RF、抗CCP抗体、ESR、CRP、D-二聚体及IgA滴度显著升高(均P＜0.05)，与既往研究[7]结果相近。这表明血清中高表达水平相关炎性因子可能有促进ILD发生、发展的作用。在对RA患者的主要血清学指标分析时，发现RF对RA-ILD的诊断效能表现为较高的灵敏度，而KL-6、IL-33检测对RA-ILD诊断有更高的特异度，KL-6与IL-33联合检测可提高对RA-ILD诊断的敏感度。
KL-6是一种由细支气管上皮细胞和肺泡细胞分泌表达的糖类抗原[8], 在受损或再生上皮细胞中高表达，因此KL-6可作为肺损伤的生物标志物[9]。本研究中与一般RA组比较，RA-ILD组血清KL-6浓度显著升高，这与既往研究结果一致[10]。有研究报道血清KL-6>655 U/mL时可作为纤维化型间质性肺病发病的预测指标[1]，本研究发现RA患者当血清KL-6浓度>300.95 U/mL时即可作为RA-ILD的发病预测指标。
IL-33是白介素-1(interleukin-1，IL-1)家族的一员，主要在人上皮细胞和肺内皮细胞分泌表达，当细胞、组织损伤时释放，在对组织稳态和对环境应激的反应中起辅助作用[11]。目前IL-33如何导致RA患者肺损伤的机制尚不清楚。有研究发现IL-33的过度激活会导致严重的肺损伤[12]。白细胞介素-13(interleukin-13，IL-13)是典型的Th2细胞因子[13]。而Th2细胞因子IL-13不仅可促进肺部纤维化形成，且和肺部纤维化严重程度呈正相关[13]。VERSACE A G等[14]研究发现，IL-33通过诱导Th2淋巴细胞的迁移来增强Th2细胞因子的产生，从而诱导肺部纤维化的形成。此外，有研究发现，转化生长因子β1通过MEK1/2依赖性途径诱导骨髓先天性淋巴细胞(ILC2)祖细胞中的IL-33受体ST2表达，IL-33/ST2信号和ILC2在肺部促进肺纤维化形成[15]。这在动物模型研究中得到支持，研究[16]发现TGFβ1-NRP1轴通过上调ST2增强ILC2的功能来加重肺部纤维化形成。有学者研究[17]发现，与正常对照组相比，RA患者的IL-33水平更高且可能促进RA患者肺部疾病的发生和发展。本文比较了RA-ILD组和一般RA组患者的血清IL-33浓度，发现RA-ILD组患者血清IL-33浓度显著高于一般RA组(P＜0.01)，这提示IL-33可能参与RA-ILD的发生、发展，是否可以作为治疗前后的监测指标或治疗靶点，值得深入研究。
在比较KL-6、IL-33与RA患者临床指标相关性时，发现KL-6与ESR、CRP、D-二聚体呈正相关关系，IL-33水平与球蛋白及IgG呈正相关关系，提示KL-6与血清炎症性指标相关性较强，而IL-33与体液免疫相关指标有更强的相关性。
综上所述，RA-ILD患者早期诊断较为困难，若不及时控制病情进展，将严重影响患者预后。本研究发现联合检测血清KL-6、IL-33对RA-ILD的早期诊断和病情严重性判断有较高的参考价值。由于本研究是单中心研究，样本量偏小，所获结果仍需今后进行多中心大样本研究进一步证实。
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图 1 各项血清免疫学指标的ROC曲线
注: A为RF、ESR、CRP、IgA、D-二聚体、KL-6和IL-33各项指标单独应用; B为KL-6、IL-33指标联合应用。
Figure 1. ROC curves of various serum immunological indices
表 1 2组RA患者关节表现情况比较[例(%)]
Table 1. Comparison of joint performance between two groups of RA patients [cases(%)]
组别 例数 多关节受累 寡关节受累 单关节受累 无关节压痛 一般RA组 40 23(57.5) 9(22.5) 2(5.0) 6(15.0) RA-ILD组 48 30(62.4) 9(18.8) 2(4.2) 7(14.6) 注：寡关节受累指受累关节数2~4个，多关节受累指受累关节数≥5个。2组关节表现情况比较，Z=0.496, P=0.620。 
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表 2 2组RA患者实验室检测结果比较
Table 2. Comparison of laboratory test results between two groups of RA patients
组别 例数 抗CCP抗体(%) RF [M(P25, P75)，U/mL] ESR [M(P25, P75)，mm/h] CRP [M(P25, P75)，mg/L] D-二聚体[M(P25, P75)，mg/L] IgA [M(P25, P75)，g/L] 一般RA组 40 32.5(13/40) 101.14(32.24, 150.41) 28.5(14.0, 52.0) 5.0(0.0, 21.0) 0.60(0.30, 1.41) 2.46(1.69, 2.94) RA-ILD组 48 60.4(27/48) 148.61(110.02, 206.99) 41.5(30.0, 80.0) 26.5(4.0, 50.0) 1.44(0.72, 2.31) 3.12(2.16, 4.04) 统计量 6.816a 2.866b 2.697b 3.464b 3.549b 2.669b P值 0.009 0.004 0.007 0.001 ＜0.001 0.008 注：a为χ2值，b为Z值。
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表 3 2组RA患者KL-6与IL-33水平比较[M(P25, P75)]
Table 3. Comparison of KL-6 and IL-33 levels between two groups of RA patients [M(P25, P75)]
组别 例数 KL-6(U/mL) IL-33(pg/mL) 一般RA组 40 204.70(140.85, 272.70) 18.88(6.04, 66.26) RA-ILD组 48 356.20(237.00，528.80) 85.89(26.81，182.92) Z值 10.267 6.480 P值 0.001 0.011
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表 4 各项血清免疫学指标对RA-ILD的诊断效能
Table 4. Diagnostic efficacy of various serum immunologic indices for RA-ILD
项目 临界值 灵敏度(%) 特异度(%) 约登指数 AUC(95%CI) RF 97.05 U/mL 83.3 50.0 0.333 0.678(0.564~0.792) ESR 33.5 mm/h 72.9 60.0 0.329 0.667(0.554~0.781) CRP 34 mg/L 45.8 87.5 0.333 0.716(0.609~0.823) IgA 3.01 g/L 56.3 82.5 0.388 0.666(0.552~0.780) D-二聚体 0.605 mg/L 85.4 52.5 0.379 0.702(0.591~0.812) KL-6 300.95 U/mL 60.4 85.0 0.454 0.773(0.677~0.870) IL-33 81.17 pg/mL 54.2 82.5 0.367 0.705(0.596~0.814) KL-6和IL-33联合检测 81.9 97.4 0.793 0.816(0.730~0.901)
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