乳腺癌新辅助化疗前后ER、PR、Her-2和Ki-67的变化与化疗疗效的关系分析

李阳; 李玉梅; 邓军

doi:10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.003668

乳腺癌新辅助化疗前后ER、PR、Her-2和Ki-67的变化与化疗疗效的关系分析

doi: 10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.003668

蚌埠医科大学第一附属医院肿瘤外科，安徽蚌埠 233004

基金项目:

安徽省教育厅自然科学基金重点项目 KJ2021A0703

详细信息

通讯作者:
邓军，E-mail：1260808850@qq.com

中图分类号: R737.9 R730.53
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出版历程
- 收稿日期: 2024-02-06

Relationship between the changes of ER, PR, Her-2 and Ki-67 before and after neoadjuvant chemotherapy and chemotherapy efficacy in breast cancer

Department of Surgical Oncology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University, Bengbu, Anhui 233004, China

摘要

摘要: 目的探讨乳腺癌患者在新辅助化疗(NAC)前后雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(Her-2)和增殖相关抗原(Ki-67)的变化与新辅助疗效相关性。方法收集2020年1月1日—2021年12月31日于蚌埠医科大学附属第一医院接受新辅助化疗的100例乳腺癌患者的资料，最终有80例患者纳入研究。NAC方案采用蒽环类联合紫杉类方案，Her-2阳性型患者NAC方案为多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(TCbHP)。NAC结束后所有患者均行乳腺癌手术治疗，对术后肿瘤残留样本进行免疫组织化学检测，并记录相关指标的表达变化。根据Miller-Payne系统分级及术后病理结果，将患者分为病理完全缓解组(pCR)和非病理完全缓解组(non-pCR)。采用χ²检验和多因素logistic回归模型分析non-pCR组ER、PR、Her-2以及Ki-67在化疗前后的表达差异，并分析分子的表达变化是否与患者疗效相关。结果在NAC前后ER、PR、Her-2和Ki-67变化率分别为2.50%、7.50%、10.00%和40.00%。NAC前后Ki-67(P=0.011)表达变化比较差异有统计学意义，而ER(P=0.737)、PR(P=0.581)、Her-2(P=0.108)表达变化比较差异均无统计学意义。此外，多因素分析表明，Ki-67高表达是新辅助化疗临床疗效的独立预测因子(P＜0.05)。结论 NAC治疗可能会影响Ki-67表达水平，而ER、PR和Her-2未发生明显变化。NAC后Ki-67表达水平降低的患者可能有更好的疗效。
- 乳腺癌 /
- 新辅助化疗 /
- 雌激素受体 /
- 孕激素受体 /
- 人类表皮生长因子受体2 /
- 增殖相关抗原
Abstract: Objective To investigate the relationship between the changes of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), human epidermal growth factor receptor 2(Her-2) and proliferation-associated antigen (Ki-67) in breast cancer patients before and after neoadjuvant chemotherapy (NAC). Methods The data of 100 patients with breast cancer who received neoadjuvant chemotherapy in the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University from January 1, 2020 to December 31, 2021 were collected. Finally, 80 patients were included in the study. The NAC regimen used anthracycline combined with taxoid regimen, and the NAC regimen for Her-2 positive patients was docetaxel+carboplatin+trastuzumab+pertuzumab (TCbHP). After NAC, all patients underwent surgery for breast cancer. Immunohistochemical tests were performed on postoperative tumor residual samples, and the expression changes of related indicators were recorded. According to the grading of Miller-Payne system and postoperative pathological results, the patients were divided into pathologically complete response group (pCR) and non-pathologically complete response group (non-pCR). χ² test and multiple logistic regression model were used to analyze the differences in the expression of ER, PR, Her-2 and Ki-67 before and after chemotherapy in the non-PCR group, and to analyze whether the expression changes of these molecules were correlated with the disease control rate of patients. Results The change rates of ER, PR, Her-2 and Ki-67 before and after NAC were 2.50%, 7.50%, 10.00% and 40.00%, respectively. There were statistically significant differences in the expression changes of Ki-67 (P=0.011) before and after NAC, while there were no statistically significant differences in the expression changes of ER (P=0.737), PR (P=0.581) and Her-2 (P=0.108). In addition, multiple logistic regression analysis showed that Ki-67 high expression was an independent predictor of clinical disease control rate of neoadjuvant chemotherapy (P < 0.05). Conclusion NAC treatment may affect Ki-67 expression, while ER, PR and Her-2 do not change significantly. Patients with reduced Ki-67 expression levels after NAC may have a higher rate of disease control.
- Breast cancer /
- Neoadjuvant chemotherapy /
- Estrogen receptor /
- Progesterone receptor /
- Human epidermal growth factor receptor 2 /
- Proliferation associated antigen
利益冲突 无

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乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤。近年来，新辅助化疗作为一种先进的治疗模式在乳腺癌治疗中得到广泛应用，其可以使肿瘤减小，从而增加成功手术切除的可能性^[1]。此外，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可以帮助评估肿瘤对治疗的反应，从而实现更个性化的治疗选择。虽然新辅助化疗在乳腺癌治疗方面有很多优势，但并不适用于所有患者，仍需进一步研究来确定如何选择有效的化疗药物、制订个性化治疗方案以及预测治疗效果等方面的成熟策略。在新辅助化疗前后，乳腺癌患者ER、PR、Her-2和Ki-67等分子标志物的变化可能对治疗效果产生重要影响^[2]。有研究^[3]表明，新辅助化疗可以降低ER和PR阳性的肿瘤细胞的表达水平，使激素治疗的效果更好；也可以通过抑制Her2的表达，降低肿瘤的生长和转移风险^[4]；还可以降低Ki-67的表达水平，从而抑制肿瘤的生长和扩散^[5]。然而，不同研究结果之间存在着较大的差异，可能与患者人口学特征、分子分型、治疗方案等因素有关。因此，本研究拟进一步探讨ER、PR、Her-2和Ki-67四种免疫组化分子标记物在新辅助化疗前后的变化与化疗疗效之间的关系，以提高乳腺癌治疗的精准性和有效性。

1. 资料与方法

1.1 临床资料

收集2020年1月1日—2021年12月31日在蚌埠医科大学第一附属医院接受了新辅助化疗的80例乳腺癌非病理完全缓解(non-pathologic complete response，non-pCR)患者资料，NAC结束后所有患者均行乳腺癌手术治疗，对术后肿瘤残留样本进行免疫组织化学检测，并记录相关指标的表达变化。本研究经蚌埠医科大学伦理委员会审批通过(2023YJS040), 所有患者均知情并签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准

(1) 患者均在本院确诊且在此之前未行其他治疗；(2)患者在NAC前均穿刺获得肿瘤组织，并行免疫组化检测且有ER、PR、Her-2及Ki-67表达情况；(3)在新辅助化疗期间，使用蒽环类或紫杉类药物为基础的化疗方法，治疗周期必须足疗程且药物剂量适合；(4)所有患者无死亡等其他原因导致的数据丢失；(5)所有患者的心肺功能均处于正常范围，无明显的化疗禁忌；(6)经过NAC后，患者仍然有残留肿瘤。

1.1.2 排除标准

(1) 接受乳腺癌新辅助化疗周期不足的患者；(2)患者有其他严重疾病，如严重肝肾功能不全、心肺功能不全等；(3)患者有其他影响研究结果的疾病，如肿瘤、自身免疫疾病等；(4)患者正在接受其他药物治疗，可能会与实验药物产生相互作用；(5)患者无法履行实验要求，如缺乏合适的交通工具、无法按要求进行复诊等；(6)经NAC后达到病理完全缓解的患者。

1.2 效果评估

根据国际规定的实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)，具体如下，部分缓解(partial response, PR)：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%；完全缓解(clinical complete response, CR)：所有目标病灶完全消失；进展(progressive disease, PD)：可测量目标病灶的直径总和增>20%；稳定(stable disease, SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达部分缓解或有增加但未达进展。原发肿瘤及淋巴结无浸润性病灶残留为病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)。

1.3 免疫标记物评价(SP法)

所有染色切片均由2位专业的病理科医师观察读片，分别给出结果，若双方结果出现差异，则双方商议后重新读片决定结果。以百分比表示肿瘤细胞阳性率，其中ER、PR、Her-2为肿瘤分子表达状态指标，其变化定义为从阳性转为阴性或从阴性转为阳性；Ki-67表达水平的变化定义为高表达转变为低表达或低表达转变为高表达。本研究ER、PR的阳性判定标准以免疫组织化学染色阳性的癌细胞大于所有癌细胞的1%，即染色细胞≥1%为ER/PR阳性，其中＜1%为阴性。HER-2“+++”记为阳性(过表达)，HER-2“++”需联合荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测，若FISH检测仍呈阳性，则认为HER-2阳性。Ki-67评估主要依靠观察细胞核内的颗粒是否呈阳性染色。Ki-67的判定标准为1 000个乳腺癌细胞中阳性细胞数的百分比，即Ki-67的比例≥2020年国际乳腺癌Ki-67工作组推荐的30%视为高表达。

1.4 统计学方法

使用SPSS 26.0统计学软件分析数据。计数资料用例(%)表示，ER、PR、Her-2和Ki-67组内的变化使用χ²检验。ER、PR、Her-2及Ki-67表达变化与临床疗效的关系使用多因素logistic回归模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 临床病理资料及化疗疗效

80例患者中，70例(87.50%)患者采取乳腺癌改良根治术，5例(6.25%)患者符合保乳条件，5例(6.25%)患者符合改良根治手术的适应证并愿意接受乳房重建。60例(75.00%)患者部分缓解，20例(25.00%)患者病情稳定，无患者病情进展，见表 1。

表 1 80例乳腺癌患者临床病理资料

Table 1. Clinicopathological data of 80 patients with breast cancer

项目	例数(%)	项目	例数(%)
年龄		疗效评价
≤35岁	1(1.25)	部分缓解	60(75.00)
>35岁	79(98.75)	病情稳定	20(25.00)
分子分型		疾病进展	0
Luminal A型	2(2.50)	ER
Luminal B型	51(63.75)	阳性	56(70.00)
Her-2型	18(22.50)	阴性	24(30.00)
三阴型	9(11.25)	PR
化疗方案		阳性	36(45.00)
TEC	60(75.00)	阴性	44(55.00)
TCbHP	20(25.00)	Her-2
手术方式		阳性	20(25.00)
改良根治术	70(87.50)	阴性	60(75.00)
保乳术	5(6.25)	Ki-67
改良根治术+乳房重建整形术	5(6.25)	高表达	56(70.00)
		低表达	24(30.00)

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2.2 NAC前后ER、PR、Her-2和Ki-67变化情况

80例接受新辅助化疗的乳腺癌患者ER、PR、Her-2和Ki-67的改变情况见表 2。

表 2 NAC对ER、PR、Her-2和Ki-67的影响

Table 2. Effects of NAC on ER, PR, Her-2, and Ki-67

分子标志物	阳性→阴性(例)	阴性→阳性(例)	变化(例)	不变(例)	改变率(%)
ER	2	2	4	76	2.50
PR	2	4	6	74	7.50
Her2	3	5	8	72	10.00
Ki-67	28^a	4^b	32	48	40.00
注：^a为高表达→低表达，^b为低表达→高表达。

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2.3 NAC前后ER、PR、Her-2和Ki-67变化比较

分析ER、PR、HER-2和Ki-67在NAC前后表达变化，结果表明，NAC治疗显著影响了Ki-67的表达水平(P=0.011)，但对ER、PR、HER-2的表达水平影响差异无统计学意义(P>0.05)，见表 3。

表 3 ER、PR、Her-2和Ki-67的变化情况(例)

Table 3. Changes in ER, PR, Her-2, and Ki-67(cases)

分子标志物	表达情况	NAC前后不变	NAC前后改变	χ²值	P值
ER	阳性	54	2	1.210	0.737
	阴性	22	2
PR	阳性	34	2	2.850	0.581
	阴性	40	4
Her-2	阳性	17	3	2.500	0.108
	阴性	55	5
Ki-67	高表达	28	28	9.600	0.011
	低表达	20	4

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2.4 ER、PR、Her-2和Ki-67的logistic回归分析

以疗效为因变量，以ER、PR、Her-2和Ki-67的变化情况为自变量进行多因素logistic回归分析，变量赋值方法见表 4。结果显示，Ki-67高表达(P＜0.05)是乳腺癌NAC临床疗效的独立预测因子，见表 5。

表 4 变量赋值情况

Table 4. Variable assignment

变量	赋值方法
ER	阳性to阳性=(0, 0, 0)，阳性to阴性=(1, 0, 0)，阴性to阳性=(0, 1, 0)，阴性to阴性=(0, 0, 1)；以阳性to阳性为参照。
PR	阳性to阳性=(0, 0, 0)，阳性to阴性=(1, 0, 0)，阴性to阳性=(0, 1, 0)，阴性to阴性=(0, 0, 1)；以阳性to阳性为参照。
Her-2	阳性to阳性=(0, 0, 0)，阳性to阴性=(1, 0, 0)，阴性to阳性=(0, 1, 0)，阴性to阴性=(0, 0, 1)；以阳性to阳性=(0, 0, 0)为参照。
Ki-67	Ki-67＜30%=1，Ki-67≥30%=2
疗效	部分缓解=0，病情稳定=1

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表 5 ER、PR、Her-2和Ki-67与疾病控制率的logistic回归分析

Table 5. Logistic regression analysis of ER, PR, Her-2, Ki-67, and disease control rate

变量	B	SE	Waldχ²	P值	OR值	95% CI
ER(阳性to阴性)	-1.529	1.566	0.953	0.329	0.217	0.010~4.669
ER(阴性to阳性)	-0.825	0.993	0.690	0.406	0.438	0.063~3.069
ER(阴性to阴性)	-1.864	1.279	0.350	0.534	0.512	0.075~2.054
PR(阳性to阴性)	1.724	1.572	1.203	0.273	5.606	0.258~121.998
PR(阴性to阳性)	0.664	1.100	0.365	0.546	1.943	0.225~16.770
PR(阴性to阴性)	-1.803	1.095	0.411	0.650	0.354	0.201~13.110
Her-2(阳性to阴性)	-2.911	1.890	2.373	0.123	0.054	0.001~2.209
Her-2(阴性to阳性)	-3.431	1.901	3.258	0.071	0.032	0.001~1.343
Her-2(阴性to阴性)	-1.514	2.438	0.386	0.535	0.220	0.002~26.175
Ki-67	2.638	1.150	5.260	0.022	13.988	1.468~133.310

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3. 讨论

乳腺癌是女性常见的癌症之一，其发病率在全球范围内呈现逐年升高的趋势^[6]。目前已经发现了许多与乳腺癌相关的分子标志物，其中ER、PR、Her-2和Ki-67在NAC治疗前后的表达状态可能与化疗治疗效果、患者疾病控制率有关^[7]。ER和PR是常见的乳腺癌细胞中表达的激素受体，在乳腺癌的生长和增殖中起至关重要的作用，其表达水平可能会影响患者对新辅助化疗的反应^[8]。有研究^[9]表明，NAC对乳腺癌患者的ER和PR表达状态造成影响。Neo-Bioscore试验研究了新辅助化疗对ER和PR受体表达水平较高的患者治疗效果的影响^[10]，结果显示，2项指标受体表达水平升高，患者化疗效果更佳。还有研究分析了87例接受新辅助化疗的乳腺癌患者ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67和AR的表达变化及其对治疗和预后的影响，结果显示，在接受新辅助化疗后，约有三分之一的患者ER和PR状态发生了变化，而HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67和AR的表达变化较少。此外，ER和PR状态的改变与肿瘤缩小和生存率之间存在一定的关联，但并不明显^[11]。总体而言，ER和PR的状态改变较为复杂，需要更多的临床数据进行验证。总之，本研究的结论需要谨慎解读，不能简单地认为NAC不会影响ER和PR的表达。

HER2对肿瘤的生长起正向作用，对细胞的复制分化起到重要作用^[12]。在乳腺癌中，HER2高表达的患者数量约占乳腺癌总人数的15%~20%。HER2阳性乳腺癌通常表现为肿瘤增殖快速、恶性程度高、易于复发和转移^[13]。有研究^[14]发现，观察HER2高表达患者ER和PR的受体变化情况，对于临床工作有指导意义。研究发现HER2高表达患者在未接受新辅助化疗的情况下，其表达情况与治疗反应存在相关性，且HER2阳性水平越高，新辅助治疗后的治疗效果越显著^[15]。该发现有助于在HER2阳性乳腺癌患者中确定个性化的治疗方案。HER2表达状态的变化需要在临床实践中结合患者的具体情况进行综合评估，以指导治疗方案的制定和调整。对于HER2表达状态的变化，可能需要考虑调整HER2靶向治疗的方案。本研究发现NAC前后HER-2表达状态的改变率为10.00%，但差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与病例数较少或阳性划分界限有关。

Ki-67是一种与细胞周期相关的蛋白，其在细胞分裂期间表达水平较高。临床上Ki-67表达水平对患者的治疗方案具有指导意义。患者完整接受NAC疗程后，Ki-67表达水平可能发生改变且能够对患者后续治疗提供理论指导。本研究显示，Ki-67表达水平显著降低与预后较好相关，而Ki-67表达水平降低＜50%与预后较差相关，这有助于为乳腺癌患者指导临床治疗。可根据化疗前后Ki-67的变化情况评估患者的肿瘤残留程度，Ki-67表达水平下降化疗效果较好^[16]。如果在NAC治疗期间肿瘤细胞增殖能力较弱，Ki-67表达水平下降，则表明化疗药物对肿瘤有明显的抑制作用，肿瘤细胞数量和大小会相应减少，肿瘤残留程度会减小^[17]。Ki-67表达水平高的患者通常表示肿瘤细胞增殖能力较强，这表明肿瘤细胞对化疗药物的敏感性可能更高^[18]。因此，化疗前后Ki-67的变化情况可以用于确定患者对化疗的敏感性，以便根据患者的个体化情况制定最佳的治疗方案。本研究中有32例(40.00%)患者Ki-67表达状态发生了改变，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明新辅助化疗对Ki-67高表达的患者治疗效果更好。

综上所述，在乳腺癌患者接受NAC治疗过程中，Ki-67表达水平会发生改变，可能与治疗效果密切相关。研究发现，当患者的Ki-67表达水平降低时，他们具有更好的疗效，因此Ki-67可以作为NAC治疗的一个独立预测因子，用来预测治疗的疾病控制率。该结论可以帮助医生更好地评估治疗效果和制定更有效的治疗方案。因此，在治疗后可根据患者的Ki-67表达水平变化情况进行合理有效的治疗方案调整，以实现个体化治疗。

利益冲突 无

表 1 80例乳腺癌患者临床病理资料

Table 1. Clinicopathological data of 80 patients with breast cancer

项目	例数(%)	项目	例数(%)
年龄		疗效评价
≤35岁	1(1.25)	部分缓解	60(75.00)
>35岁	79(98.75)	病情稳定	20(25.00)
分子分型		疾病进展	0
Luminal A型	2(2.50)	ER
Luminal B型	51(63.75)	阳性	56(70.00)
Her-2型	18(22.50)	阴性	24(30.00)
三阴型	9(11.25)	PR
化疗方案		阳性	36(45.00)
TEC	60(75.00)	阴性	44(55.00)
TCbHP	20(25.00)	Her-2
手术方式		阳性	20(25.00)
改良根治术	70(87.50)	阴性	60(75.00)
保乳术	5(6.25)	Ki-67
改良根治术+乳房重建整形术	5(6.25)	高表达	56(70.00)
		低表达	24(30.00)

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表 2 NAC对ER、PR、Her-2和Ki-67的影响

Table 2. Effects of NAC on ER, PR, Her-2, and Ki-67

分子标志物	阳性→阴性(例)	阴性→阳性(例)	变化(例)	不变(例)	改变率(%)
ER	2	2	4	76	2.50
PR	2	4	6	74	7.50
Her2	3	5	8	72	10.00
Ki-67	28^a	4^b	32	48	40.00
注：^a为高表达→低表达，^b为低表达→高表达。

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表 3 ER、PR、Her-2和Ki-67的变化情况(例)

Table 3. Changes in ER, PR, Her-2, and Ki-67(cases)

分子标志物	表达情况	NAC前后不变	NAC前后改变	χ²值	P值
ER	阳性	54	2	1.210	0.737
	阴性	22	2
PR	阳性	34	2	2.850	0.581
	阴性	40	4
Her-2	阳性	17	3	2.500	0.108
	阴性	55	5
Ki-67	高表达	28	28	9.600	0.011
	低表达	20	4

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表 4 变量赋值情况

Table 4. Variable assignment

变量	赋值方法
ER	阳性to阳性=(0, 0, 0)，阳性to阴性=(1, 0, 0)，阴性to阳性=(0, 1, 0)，阴性to阴性=(0, 0, 1)；以阳性to阳性为参照。
PR	阳性to阳性=(0, 0, 0)，阳性to阴性=(1, 0, 0)，阴性to阳性=(0, 1, 0)，阴性to阴性=(0, 0, 1)；以阳性to阳性为参照。
Her-2	阳性to阳性=(0, 0, 0)，阳性to阴性=(1, 0, 0)，阴性to阳性=(0, 1, 0)，阴性to阴性=(0, 0, 1)；以阳性to阳性=(0, 0, 0)为参照。
Ki-67	Ki-67＜30%=1，Ki-67≥30%=2
疗效	部分缓解=0，病情稳定=1

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表 5 ER、PR、Her-2和Ki-67与疾病控制率的logistic回归分析

Table 5. Logistic regression analysis of ER, PR, Her-2, Ki-67, and disease control rate

变量	B	SE	Waldχ²	P值	OR值	95% CI
ER(阳性to阴性)	-1.529	1.566	0.953	0.329	0.217	0.010~4.669
ER(阴性to阳性)	-0.825	0.993	0.690	0.406	0.438	0.063~3.069
ER(阴性to阴性)	-1.864	1.279	0.350	0.534	0.512	0.075~2.054
PR(阳性to阴性)	1.724	1.572	1.203	0.273	5.606	0.258~121.998
PR(阴性to阳性)	0.664	1.100	0.365	0.546	1.943	0.225~16.770
PR(阴性to阴性)	-1.803	1.095	0.411	0.650	0.354	0.201~13.110
Her-2(阳性to阴性)	-2.911	1.890	2.373	0.123	0.054	0.001~2.209
Her-2(阴性to阳性)	-3.431	1.901	3.258	0.071	0.032	0.001~1.343
Her-2(阴性to阴性)	-1.514	2.438	0.386	0.535	0.220	0.002~26.175
Ki-67	2.638	1.150	5.260	0.022	13.988	1.468~133.310

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参考文献(18)

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施引文献

期刊类型引用(1)

孙文婷，杨淑云，褚海洋，杨丽娟，陈丽萍. 乳腺癌化疗患者养育忧虑现状及影响因素. 山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报. 2024(10): 577-582 .

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1. 资料与方法
1.1 临床资料
1.2 效果评估
1.3 免疫标记物评价(SP法)
1.4 统计学方法
2. 结果
2.1 临床病理资料及化疗疗效
2.2 NAC前后ER、PR、Her-2和Ki-67变化情况
2.3 NAC前后ER、PR、Her-2和Ki-67变化比较
2.4 ER、PR、Her-2和Ki-67的logistic回归分析
3. 讨论

1. 资料与方法
1.1 临床资料
1.2 效果评估
1.3 免疫标记物评价(SP法)
1.4 统计学方法
2. 结果
2.1 临床病理资料及化疗疗效
2.2 NAC前后ER、PR、Her-2和Ki-67变化情况
2.3 NAC前后ER、PR、Her-2和Ki-67变化比较
2.4 ER、PR、Her-2和Ki-67的logistic回归分析
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乳腺癌新辅助化疗前后ER、PR、Her-2和Ki-67的变化与化疗疗效的关系分析

doi: 10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.003668

通讯作者:
邓军，E-mail：1260808850@qq.com

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