Hypothyroidism caused by roxadustat: a case report
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摘要: 本文报道了1例缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他治疗肾性贫血导致的甲状腺功能减退。患者男性,86岁,因“诊断慢性肾功能不全10年,少言、进食减少3周”就诊。用药4个月后出现甲状腺功能减退的症状及实验室检查异常。停用罗沙司他1周后甲状腺功能逐渐恢复正常。提示对接受罗沙司他治疗的患者,用药后应定期监测甲状腺功能,必要时停药或使用甲状腺激素替代治疗。Abstract: This article reports a case of hypothyroidism caused by roxadustat, a prolyl-hydroxylase inhibitor, used to treat renal anemia. An 86-year-old male with a 10-year history of chronic renal insufficiency with reduced speech and food intake for 3 weeks. After 4 months of medication, symptoms of hypothyroidism and abnormal laboratory tests appeared. After discontinuing roxadustat for one week, his thyroid function gradually normalized. For patients receiving roxadustat treatment, regular thyroid function monitoring is essential, and discontinuation or thyroid hormone replacement therapy should be considered if necessary.
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Key words:
- Renal anemia /
- Roxadustat /
- Thyroid function
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肾性贫血是慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency,CKD)常伴的并发症,治疗上促红细胞生成素(erythropoietis, EPO)最常用。近期在国内批准上市的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase, HIF-PHI)罗沙司他因其口服方便性,可替代部分EPO无效或耐药患者的优势,也已在国内广泛使用,但对于其不良反应有待进一步临床验证,尤其是对于甲状腺功能的影响,3期临床并未涉及,但临床已有相关报道。本文报道1例罗沙司他引起甲状腺功能减退的患者,以期引起临床工作中对此类情况的重视。
1. 病例介绍
患者男性,86岁,因“诊断为慢性肾功能不全10年,少言、进食减少3周”于2023年11月在北京协和医院保健医疗部住院。患者2005年体检发现肾功能不全,监测肌酐(creatinine,Cr)波动于130~160 μmol/L,24小时尿蛋白0.45 g/L,诊断为慢性肾功能不全、肾性贫血,予以EPO等治疗,定期监测血常规:血红蛋白(hemoglobin,Hb)92~106 g/L。2023年2月因水肿入院,查血白蛋白19~25 g/L,Cr 222 μmol/L,尿蛋白≥3.0 g/L,24小时尿蛋白8.3 g,抗PLA2R抗体3.7 RU/mL。考虑特发性膜性肾病可能性大,予以利妥昔单抗500 mg静脉输液治疗。复查血白蛋白维持于26~35 g/L,Cr 266~375 μmol/L,24小时尿蛋白3.5~3.5 g/L。肾性贫血方面,继续予以EPO每周1.3万单位,2023年7月因Hb复查Hb 70~80 g/L,间断需输血治疗,考虑益比奥效果不佳改为罗沙司他70 mg每周3次治疗后Hb维持于90~110 g/L。近3周出现性格改变、缄默少语,进食减少,拒绝摄入药物、食物、尿量减少,为进一步诊治入住北京协和医院。既往高血压病20年;冠状动脉粥样硬化性心脏病19年,前降支置入支架2枚;2019年因肢体无力发现右侧蛛网膜下腔出血、多发慢性缺血灶,2023年10月外伤后新见小片蛛网膜下腔出血。体格检查:轮椅入室,精神弱,查体配合,懒言少语,心肺腹查体无特殊,双下肢无水肿。入院后查血常规WBC 3.39×109/L,Hb 116 g/L,PLT 135×109/L;生化Alb 33 g/L,Cr 639 μmol/L,BUN 61.19 μmo/L, 血钾3.1 mmo/L,甘油三酯1.67 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇1.36 mmol/L,CK正常;甲状腺功能;游离三碘甲状腺原氨酸0.53 pg/mL(free T3,FT3),游离甲状腺素0.34 ng/dL(free T4,FT4),三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3),甲状腺素(thyroxine T4)1.30 ng/dL, 促甲状腺素激素(thyroid stimulating hormone,TSH)0.12 μIU/mL;甲状腺过氧酶抗体、甲状腺球蛋白抗体正常;促肾上腺皮质醇激素、生长激素、胰岛素样生长因子1正常;头部核磁共振:双侧大脑半球多发慢性蛛网膜下腔出血、双侧多发慢性缺血灶大致同前,鞍区未见明显异常。考虑中枢性甲状腺功能减退可能性大,慢性肾功能不全急性加重。给予积极补液、对症支持治疗后,患者Cr、BUN逐渐下降。但患者少言、进食不佳仍无改善。考虑患者FT4下降明显,予以左甲状腺素钠片6.25 μg/d口服并根据FT4逐渐加量为18.75 μg/d,FT4正常。患者进食逐渐正常、言语及神志情况恢复大致同既往。后考虑FT3低、TSH不高,不除外药物影响,暂停用罗沙司他1周,复查患者TSH 4.57 μIU/mL,FT4同前,但患者肾性贫血加重,考虑到患者对于EPO反应不佳及其为心脑血管疾病高危人群,继续使用罗沙司他并同时补充左甲状腺素片,定期监测患者症状稳定、FT4正常,见表 1。
项目 2023年5月 2023年7月 2023年11月14日 2023年11月22日 2022年12月22日 2024年1月1日 2024年2月18日 TSH(0.23~4.43 μIU/mL) 4.97 ND 0.12 2.99 1.40 4.57 4.00 FT3(1.8~4.1 pg/mL) 2.01 ND 0.53 1.67 1.58 1.91 1.75 FT4(0.81~1.89 ng/dL) 1.04 ND 0.34 0.65 0.53 0.72 0.82 T3(0.66~1.92 ng/mL) 0.70 ND 0.20 0.45 0.39 0.55 0.33 T4(4.3~12.5 mg/dL) 7.7 ND 1.3 3.2 3.0 4.0 4.0 优甲乐(mg/d) - - 6.25 18.75 18.75 18.75 罗沙司他(mg,每周3次) - 70 70 70 停用1周 恢复70 70 注:ND表示未检测,“-”表示未使用。 2. 讨论
肾性贫血是CKD的常见并发症,其由促红细胞生成素的产生减少和铁代谢的改变引起,与患者生活质量和生存期密切相关,需要积极治疗[1]。EPO是常用的治疗药物,但其对贫血的改善有较大的个体差异,也有报道EPO也可能增加心血管疾病风险和耐药性[2-3],可能是增加血液透析患者死亡率的独立高危因素[4-5]。HIF-PHI是一种新型治疗肾性贫血的口服药物,通过稳定缺氧诱导因子,增加EPO的浓度,提高EPO受体的敏感性,协调红细胞的生成,降低铁调素水平,增加转铁蛋白受体含量及活性等多种途径来发挥抗贫血的作用,罗沙司他作为此类药物,2018年在国内批准应用于临床,口服使用方便,也显示出良好的有效性和较低的安全性,临床在肾性贫血患者中已广泛使用[6-9]。
罗沙司他作为新的治疗肾性贫血药物,上市后逐渐有引起甲状腺功能异常的报道[10-13]。罗沙司他具有与T3相似的分子结构,并且在体外条件下对甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,THR)β的活性优于THRα,THRβ在下调下丘脑促甲状腺素释放激素(thyrotropin releasing hormone, TRH)分泌和垂体前叶TSH分泌方面起主导作用,可竞争性抑制TSH分泌,推测因此可导致血清FT3和FT4水平均降低[12-14],其次,罗沙司他对增HIF-1α的表达,可以抑制代谢。与甲状腺功能密切相关[15],但其具体作用机制并不完全明确。日本将罗沙司他和另外一种HIF-PHT药物达普司对照研究显示,患者服药后32 h左右抽取甲状腺功能,服用罗沙司他的患者TSH和FT4较对照组显著降低,但患者并未出现甲状腺功能减退的症状[13]。近期发表的一项临床研究[10]提示,CKD患者接受罗沙司他治疗1年后,其TSH、TT4、FT4、FT3均显著低于对照(接受EPO治疗)组,甲状腺功能异常发生率高于对照组,主要影响为T3、T4、FT3、FT4、TSH的显著降低。本例患者服药后出现临床症状,并有FT3、FT4、TSH降低,与该报道及相关研究相符,但FT4降低更为严重。而检测的垂体其他激素及垂体影像学未见明显异常,说明这种降低仅影响到下丘脑-垂体-甲状腺轴,停药后恢复,说明与罗沙司他直接相关并且甲状腺功能减退是可逆性的,亦不支持垂体占位、卒中、缺血等不可逆病因。患者甲状腺功能减退症状突出,说明罗沙司他虽然具有T3相似的分子结构,但可能并不具备T3的功能,更进一步的机制还有待研究。考虑到此患者FT4降低明显,而仅应用小剂量左甲状腺素后1周即可见FT4水平明显提升,更提示罗沙司他导致其甲状腺异常的主要原因。由于本例患者既往对于EPO效果不佳,合并多种心脑血管疾病,相对于EPO可能增加此类疾病风险,后续继续使用罗沙司他,并补充左甲状腺素,监测临床症状及维持甲状腺功能稳定,见表 1。
罗沙司他上市时间短,上市前3期临床研究及说明书中并未提示患者可能出现甲状腺功能异常,因此对于其不良反应临床还需大样本量数据和更长时间的观察,通过本例患者,提示在临床使用罗沙司他的患者中,应定期监测甲状腺功能。2023年国家药监局发布药物警戒快讯,提示日本已在罗沙司他说明书中增加中枢性甲减的提示。与日本相关的研究中患者不出现甲状腺功能异常的临床表现不同,本例患者有较明显的临床症状,纠正甲状腺功能后症状缓解,这可能与其研究中抽取甲状腺功能时间仅为32 h有关,本例患者甲状腺减低的症状出现在用药后4个月,前期文献报道出现甲状腺功能减退时间也各不相同,提示应该服药后可能出现甲状腺功能减退的时间并不明确,需定期检测。罗沙司他是否会普遍引起患者甲状腺功能异常,那些患者容易引起甲状腺能减低,目前还没有相关数据,其次使用罗沙司他引起甲状腺功能减退的概率,仅有1篇报道显示其为使用EPO患者的2.37倍[10],目前也值得研究与思考具体发生概率,研究表明,其他的HIF-PHI药物目前并无引起甲状腺功能减退的情况,可以作为出现不良反应的替代药物,但目前国内此类药物并未上市。此外,对于罗沙司他引起的甲状腺功能减退,是否需要用甲状腺激素替代尚无相关研究和定论,本例患者在使用左甲状腺素替代后症状明显缓解,可为临床中类似患者提供依据,继续使用罗沙司他和使用左甲状腺素替代治疗为权衡利弊后个体化结果,对于其他服用罗沙司他后出现甲状腺功能异常的患者,是否继续使用等治疗选择,需根据患者的个体状态,但统一定论则需更大人群和更长时间的研究方可确定。
利益冲突 无 -
表 1 患者甲状腺功能及用药情况
Table 1. The thyroid function and medication situation in patients
项目 2023年5月 2023年7月 2023年11月14日 2023年11月22日 2022年12月22日 2024年1月1日 2024年2月18日 TSH(0.23~4.43 μIU/mL) 4.97 ND 0.12 2.99 1.40 4.57 4.00 FT3(1.8~4.1 pg/mL) 2.01 ND 0.53 1.67 1.58 1.91 1.75 FT4(0.81~1.89 ng/dL) 1.04 ND 0.34 0.65 0.53 0.72 0.82 T3(0.66~1.92 ng/mL) 0.70 ND 0.20 0.45 0.39 0.55 0.33 T4(4.3~12.5 mg/dL) 7.7 ND 1.3 3.2 3.0 4.0 4.0 优甲乐(mg/d) - - 6.25 18.75 18.75 18.75 罗沙司他(mg,每周3次) - 70 70 70 停用1周 恢复70 70 注:ND表示未检测,“-”表示未使用。 -
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