Correlation analysis between serum iron-related indicators and risk of post-stroke cognitive impairment in stroke patients
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摘要:
目的 探讨血清铁(SI)相关指标与脑卒中后认知障碍(PSCI)风险的相关性,为临床干预PSCI提供理论基础。 方法 回顾性选取2021年2月—2023年7月于温州市中西医结合医院诊治的281例脑卒中患者的临床资料,采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对患者进行认知功能评估,并根据MoCA评分结果将<26分设为PSCI组,≥26分设为无PSCI组。收集并比较2组一般资料、血清铁相关指标、神经评测及影像学相关资料,采用多因素logistic回归分析研究影响PSCI的相关因素。 结果 281例脑卒中患者中有124例出现PSCI,发生率为44.13%。2组年龄、Hb比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。2组SI、铁蛋白(SF)、转铁蛋白(TRF)、总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、铁调素(Hep)比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。2组美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、梗死体积、血管周围间隙扩大率比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示,高水平的Hb、SI、TRF和TIBC是发生PSCI的独立保护因素,而高水平的SF及Hep、高NIHSS评分、梗死体积增大、血管周围间隙扩大是发生PSCI的独立危险因素。 结论 PSCI发生风险较高,且SI、TRF、TIBC等血清铁相关指标与其发生风险具有相关性。 Abstract:Objective To explore the correlation between serum iron (SI) related indexes and the risk of post-stroke cognitive impairment (PSCI), providing a theoretical basis for clinical intervention in PSCI. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 281 stroke patients treated at Wenzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from February 2021 to July 2023. Cognitive function was evaluated by Montreal cognitive assessment scale (MoCA). According to the results of MoCA score, the score of < 26 was set as the PSCI group, and the score of ≥26 was set as the non-PSCI group. The general data, serum iron-related indexes, neurological evaluations, and imaging-related data were collected and compared between the two groups. The related factors affecting PSCI were analyzed by multivariate logistic regression. Results Among the 281 stroke patients, 124 patients developed PSCI, with an incidence rate of 44.13%. Significant differences were observed in age and Hb between the two groups (P < 0.05). SI, serum ferritin (SF), transferrin (TRF), total iron binding capacity (TIBC), transferrin saturation (TSAT), and hepcidin (Hep) were compared between the two groups, with statistically significant differences (P < 0.05). There were significant differences in National Institute of Health stroke scale (NIHSS) score, infarct volume, and perivascular space expansion rate between the two groups (P < 0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that higher levels of Hb, SI, TRF, and TIBC were independent protective factors against PSCI, while elevated SF, Hep levels, high NIHSS scores, increased infarct volume, and enlarged perivascular spaces were independent risk factors for PSCI. Conclusion The risk of PSCI is significant, and serum iron-related indexes such as SI, TRF, and TIBC are closely associated with its development. -
Key words:
- Ischemic stroke /
- Serum iron /
- Cognitive impairment /
- Risk /
- Prognosis
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研究[1]表明,脑卒中后约有超过1/3以上的患者伴有脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI),其中有高达45.1%的患者会发展为痴呆,严重影响其晚期神经功能的恢复。现阶段,尽管PSCI发病率较高,但目前对于该并发症的治疗尚缺乏有效手段,普遍认为预防是较为理想的措施。因此,准确识别脑卒中患者PSCI的风险因素,并采取早期干预对PSCI发生率的降低具有重要意义。PSCI起病隐匿且进展较为缓慢,目前对于该疾病的发病机制尚不清楚,有研究[2]显示血脑屏障破坏所产生的脑白质病变是导致PSCI发生发展的原因,而脑铁代谢紊乱又与脑白质病变有关;且有相关文献[3]报道在脑卒中患病后因血脑屏障的破坏,脑内铁蓄积含量显著高于健康对照组;另一项研究[4]表明,脑缺血缺氧可增强神经元铁代谢紊乱,导致神经元铁积聚,并借助Fenton反应导致大量自由基的产生,进而引起线粒体损伤,损害神经元,造成PSCI。CERASUOLO M等[5]研究也发现,铁在神经传递中起着必要作用,铁代谢紊乱会对认知功能产生负面影响,且与脑卒中后不良预后密切相关。基于以上研究所发现的铁代谢紊乱是导致认知障碍发生发展的一个机制,笔者假设铁代谢相关指标可能与PSCI有关,并试图从铁代谢相关指标出发,探讨该指标与PSCI发生风险的相关性。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性选取2021年2月—2023年7月于温州市中西医结合医院诊治的281例脑卒中患者的临床资料。采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)对患者进行认知功能评估,并根据MoCA评分结果将<26分设为PSCI组,≥26分设为无PSCI组。收集2组一般资料、血清铁相关指标、影像学相关资料。纳入标准:(1)符合缺血性脑卒中的诊断标准[6];(2)均为首次发病;(3)均接受溶栓治疗;(4)发病前认知功能正常;(5)视听功能正常;(6)近1个月内无铁剂服用史。排除标准:(1)由脑外伤等引起的脑实质出血;(2)既往有明确性卒中病史及明显后遗症;(3)存在血液性疾病;(4)患病前有贫血者;(5)有痴呆病史、脑外伤史。本研究经温州市中西医结合医院伦理委员会批准(2024-L033)。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集
收集患者基本信息(年龄、性别、BMI、发病至入院时间、受教育年限)、既往史(吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症)、血脂指标[总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)]、入院时血压(收缩压、舒张压)、白细胞计数(white blood cell,WBC)、红细胞计数(red blood cell,RBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)。
1.2.2 血清铁相关指标检测
入组时抽取患者空腹静脉血3 mL于促凝管,静置30 min,3 000 r/min离心6 min,离心半径为10 cm,分离血清,放入-30 ℃冰箱中备检。采用i2000SR全自动化学发光免疫分析仪(美国雅培公司生产)测定血清铁(serum iron,SI)、铁蛋白(serum ferritin,SF)、转铁蛋白(transferrin,TRF)、总铁结合力(total iron binding capacity,TIBC)、转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TSAT)、铁调素(hepcidin,Hep)水平。
1.2.3 神经评测及影像学资料收集
入院时,评估患者美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评分,并在发病48~72 h内收集患者MRI影像学资料(梗死体积、病灶部位、有无血管周围间隙扩大)。NIHSS评分包括意识、视野、运动(上、下肢)、共济等方面,总分42分,得分越高说明神经缺损越重。依据头部MRI中DWI序列所见,应用Coniglobus公式评估脑梗死体积,脑梗死体积(cm3)=梗死灶长直径(cm)×梗死灶短直径(cm)×梗死灶层间距(cm)×π/6。
1.2.4 认知功能障碍判定
脑卒中后6个月,采用MoCA对患者进行认知功能评估。MoCA评分[7]包括命名(3分)、视空间与执行能力(5分)、抽象(2分)、语言(3分)、注意力(6分)、定向力(6分)、延迟回忆(5分)7个认知域,共计30分,总分<26分为PSCI,受教育年限≤12年时加1分。
1.3 统计学方法
使用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验;计量资料以x±s表示,组间比较采用成组t检验;使用多因素logistic回归分析研究PSCI的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 脑卒中患者PSCI患病现状
281例脑卒中患者中,PSCI发生率为44.13%(124/281)。
2.2 2组临床一般资料比较
PSCI组与无PSCI组年龄、Hb比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表 1。
表 1 PSCI组和无PSCI组脑卒中患者临床一般资料比较[例(%)]Table 1. Comparison of clinical general data between the PSCI group and the non-PSCI group [cases (%)]项目 PSCI组(n=124) 无PSCI组(n=157) 统计量 P值 年龄(x±s,岁) 63.79±5.24 54.64±5.82 5.206a <0.001 性别[例(%)] 0.958b 0.328 男性 79(63.71) 91(57.96) 女性 45(36.29) 66(42.04) BMI(x±s) 22.74±1.32 22.60±1.41 0.857a 0.392 发病至入院时间(x±s,h) 9.37±2.14 9.01±2.21 1.380a 0.169 受教育年限(x±s,年) 12.48±3.34 12.81±3.15 0.843a 0.400 吸烟史[例(%)] 46(37.10) 62(39.49) 0.168b 0.682 饮酒史[例(%)] 74(59.68) 86(54.78) 0.679b 0.410 糖尿病[例(%)] 46(37.10) 51(32.48) 0.652b 0.419 高血压[例(%)] 87(70.16) 98(62.42) 1.846b 0.174 高脂血症[例(%)] 32(25.81) 41(26.11) 0.003b 0.953 TC(x±s,mmol/L) 6.01±0.84 5.87±0.91 1.337a 0.182 TG(x±s,mmol/L) 2.51±0.82 2.35±0.86 1.589a 0.113 LDL-C(x±s,mmol/L) 3.04±0.85 2.89±0.62 1.649a 0.101 HDL-C(x±s,mmol/L) 0.95±0.25 1.01±0.31 1.796a 0.074 入院时收缩压(x±s,mmHg) 146.01±15.36 145.27±18.61 0.365a 0.715 入院时舒张压(x±s,mmHg) 82.25±10.09 81.64±10.23 0.500a 0.617 WBC(x±s,×109/L) 6.02±1.31 6.14±1.25 0.778a 0.437 RBC(x±s,×1012/L) 4.90±0.34 4.96±0.31 1.527a 0.128 Hb(x±s,g/L) 132.48±25.56 141.78±23.18 3.155a 0.002 注:a为t值,b为χ2值。1 mmHg=0.133 kPa。 2.3 2组患者血清铁相关指标比较
2组SI、SF、TRF、TIBC、TSAT、Hep比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表 2。
表 2 PSCI组和无PSCI组脑卒中患者血清铁相关指标比较(x±s)Table 2. Comparison of serum iron-related indexes between the PSCI group and the non-PSCI grou (x±s)组别 例数 SI(μmol/L) SF(ng/mL) TRF(g/L) TIBC(μmol/L) TSAT(%) Hep(μg/L) PSCI组 124 14.57±4.12 276.94±81.45 1.45±0.62 45.24±11.21 22.54±7.17 42.68±11.58 无PSCI组 157 17.14±4.28 185.12±53.41 2.01±0.81 55.73±10.98 31.18±8.25 34.91±10.51 t值 5.104 10.846 6.564 7.860 9.382 5.816 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 2.4 2组患者NIHSS评分及影像学资料比较
2组NIHSS评分、梗死体积、血管周围间隙扩大率比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表 3。
表 3 PSCI组和无PSCI组脑卒中患者NIHSS评分及影像学资料比较Table 3. Comparison of NIHSS score and imaging data between the PSCI group and the non-PSCI group组别 例数 NIHSS评分(x±s,分) 梗死体积(x±s,cm3) 病灶部位[例(%)] 血管周围间隙扩大[例(%)] 基底节区 丘脑 内囊 其他 有 无 PSCI组 124 15.04±1.26 1.85±0.57 71(57.26) 25(20.16) 21(16.94) 7(5.64) 48(38.71) 76(61.29) 无PSCI组 157 12.35±1.12 1.22±0.61 88(56.05) 32(20.38) 31(19.75) 6(3.82) 21(13.38) 136(86.62) 统计量 18.655a 8.918a 0.813b 24.002b P值 <0.001 <0.001 0.846 <0.001 注:a为t值,b为χ2值。 2.5 脑卒中患者PSCI的logistic回归分析
以是否发生PSCI为因变量(发生=1, 未发生=0),单因素分析差异有统计学意义的变量为自变量(血管周围间隙扩大=1,无=0,年龄、Hb、SI等连续变量均以实际值赋值),行多因素logistic回归分析。结果显示,高水平的Hb、SI、TRF和TIBC是发生PSCI的独立保护因素,高水平的SF及Hep、高NIHSS评分、梗死体积增大、血管周围间隙扩大是发生PSCI的独立危险因素,见表 4。
表 4 脑卒中患者PSCI的logistic回归分析Table 4. Logistic regression analysis of PSCI in stroke patients变量 B SE Waldχ2 P值 OR值 95% CI 年龄 0.003 0.003 0.637 0.425 1.003 0.996~1.009 Hb -0.008 0.002 15.965 <0.001 0.992 0.988~0.996 SI -0.062 0.012 25.169 <0.001 0.940 0.917~0.963 SF 0.009 0.001 122.504 <0.001 1.009 1.007~1.010 TRF -0.377 0.065 33.212 <0.001 0.686 0.603~0.780 TIBC -0.024 0.005 24.256 <0.001 0.977 0.968~0.986 TSAT -0.009 0.006 2.104 0.147 0.991 0.979~1.003 Hep 0.016 0.004 13.210 <0.001 1.016 1.007~1.025 NIHSS评分 0.095 0.012 67.722 <0.001 1.100 1.075~1.125 梗死体积 0.219 0.078 7.932 0.005 1.244 1.069~1.449 血管周围间隙扩大 0.952 0.113 70.843 <0.001 2.592 2.076~3.235 3. 讨论
3.1 PSCI发生风险现状
2022年发布的一项脑卒中报告[8]显示,我国脑卒中患病率为1 114.8/10万,现已成为全球范围内卒中风险最高的国家,其中约有44%的患者在脑卒中后1~6个月存在整体认知受损,并发PSCI。最近的大型国际队列研究[9]报道,PSCI的发病率为24.0%~53.4%,且与患者年龄、高血压等密切相关。本研究281例脑卒中患者PSCI发病率为44.13%,与上述研究基本相符。由此可见,脑卒中后PSCI具有较高的发生风险,需加强对其危险因素的识别,以尽早采取PSCI早期干预措施。此外,也有一项对脑梗死并发症的系统评估[10]发现,PSCI的发病率高达53.1%。这与本研究PSCI发生率相差较大,可能与其所纳入病例中存在再发脑梗死有关。
3.2 血清铁相关指标与PSCI发生风险的相关性
铁是人体必需的一种微量元素,在正常大脑内处于相对稳定状态,而近年也有研究发现铁代谢失衡在脑缺血再灌注损伤中发挥病理作用[11]。动物研究[12-13]表明,短暂脑缺血后,铁从外周向大脑的过度运输会导致大脑铁状态异常,增加氧化应激,并导致海马CA1区神经元死亡;另一项关于脑小血管病的研究[14]报道,患者铁代谢被破坏,导致铁通过循环消耗而更高程度地分布到大脑黑质致密部,可见血清铁代谢指标可部分反映大脑铁代谢。此外,已有研究[15]表明,老年人SI水平升高与认知障碍呈负相关关系;且有文献报道非痴呆性认知障碍和明显痴呆患者的认知表现与SI水平存在相关性[16]。在以上研究中均能发现SI水平降低与认知功能障碍有关。本研究也发现SI水平与脑卒中患者PSCI的发生具有相关性。可能与炎症作用于铁代谢有关,在脑损伤状态下,机体炎症因子呈现上升状态,进而通过JAK/STAT3途径上调SF表达,导致TRF下调,从而增强铁吸收,减弱铁释放能力,导致脑脊液中铁积累增加,外周血SI水平降低,继而损伤脑组织,影响认知功能。
铁主要以SF的形式在体内储存,研究发现伴有认知障碍的脑血管疾病患者SF水平高于健康人群,且与该类患者独立相关[17];Hep起调节体内铁代谢平衡的作用,孙玙等[18]研究证实,脑卒中预后不良者血清Hep水平显著升高,其是影响预后恢复的一个独立风险因素;且相关临床研究[19]发现,与健康对照组相比,脑缺血损伤患者血清TRF、TIBC水平降低,SF、Hep水平升高。以上病理性改变均提示除SI外,其他血清铁相关指标也会参与脑卒中进展,且与认知功能障碍具有一定的相关性。本研究也显示,SF、TRF、TIBC、Hep为脑卒中患者发生PSCI的影响因素。这可能是由于脑卒中所产生的缺血缺氧酸性环境会导致二价金属离子转运蛋白1在小胶质细胞中的过度表达,诱导脑组织氧化应激,并参与血脑屏障损伤而影响认知功能[20]。另有研究[21]发现,铁代谢异常可能参与阿尔茨海默病患者认知障碍的发病,可能与TSAT水平下降有关。但本研究经多因素logistic回归分析发现TSAT与PSCI发生风险无关。与以往研究的不同主要在于上述研究主要关注阿尔茨海默病人群,而本次研究对象为缺血性脑卒中患者,TSAT的临床意义可能因疾病而异。
3.3 临床相关资料与PSCI发生风险的相关性
血管周围间隙扩大主要累及大脑终末血管,容易影响大脑类淋巴系统代谢效率;脑梗死体积的增大会加大脑室周围白质损伤程度,导致认知能力下降。本研究结果也显示,血管周围间隙扩大、梗死体积增大是导致PSCI发生风险增加的相关因素。同时,除上述传统脑卒中特征外,本研究还发现较高的NIHSS评分与PSCI风险独立相关,这与XU M J等[22]研究一致。随着神经功能损伤程度的增加,大脑神经元突触数量会减少,导致皮层神经元凋亡,逐渐破坏认知相关功能网络连接,导致PCSI的发生。同时,黄莉等[23]从人口学特征中寻找认知功能损伤危险因素发现年龄对PSCI风险有预测价值。而本研究中虽然PSCI组年龄高于无PSCI组,但多因素logistic回归分析显示,年龄并非影响脑卒中患者PSCI的独立因素,其可能与研究所纳入均为生命体征稳定首次发病患者,年龄多在70岁以内,高龄患者较少有关。此外,GALLAGHER P G[24]研究发现,相较于无侧脑室白质病变的贫血患者,有侧脑室白质病变的贫血患者Hb水平更低;国内学者魏淑琦等[25]也发现Hb与大脑白质病变严重程度呈负相关关系,低Hb会影响患者脑氧饱和度,增加术后早期认知障碍发生率。本研究也显示Hb与PSCI发生风险存在相关性,这可能与Hb减少引起的脑白质慢性缺氧有关,进而导致患者认知功能损伤。然而钟文娟等[26]研究发现缺铁性贫血患者存在Hb下降,但未观察到其与对照组比较差异有统计学意义,故还需进一步研究来确定Hb的降低是否与铁代谢异常有关。
综上所述,PSCI发生风险较高,且SI、TRF、TIBC等血清铁相关指标与其发生风险具有相关性。本研究的不足之处在于为回顾性研究,且样本量较少,可能无法更深入分析血清铁相关指标影响因素的具体机制,也未持续追踪患者PSCI与血清铁相关指标间的关系,未能进一步分析疾病进展过程中血清铁相关指标水平的变化。
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表 1 PSCI组和无PSCI组脑卒中患者临床一般资料比较[例(%)]
Table 1. Comparison of clinical general data between the PSCI group and the non-PSCI group [cases (%)]
项目 PSCI组(n=124) 无PSCI组(n=157) 统计量 P值 年龄(x±s,岁) 63.79±5.24 54.64±5.82 5.206a <0.001 性别[例(%)] 0.958b 0.328 男性 79(63.71) 91(57.96) 女性 45(36.29) 66(42.04) BMI(x±s) 22.74±1.32 22.60±1.41 0.857a 0.392 发病至入院时间(x±s,h) 9.37±2.14 9.01±2.21 1.380a 0.169 受教育年限(x±s,年) 12.48±3.34 12.81±3.15 0.843a 0.400 吸烟史[例(%)] 46(37.10) 62(39.49) 0.168b 0.682 饮酒史[例(%)] 74(59.68) 86(54.78) 0.679b 0.410 糖尿病[例(%)] 46(37.10) 51(32.48) 0.652b 0.419 高血压[例(%)] 87(70.16) 98(62.42) 1.846b 0.174 高脂血症[例(%)] 32(25.81) 41(26.11) 0.003b 0.953 TC(x±s,mmol/L) 6.01±0.84 5.87±0.91 1.337a 0.182 TG(x±s,mmol/L) 2.51±0.82 2.35±0.86 1.589a 0.113 LDL-C(x±s,mmol/L) 3.04±0.85 2.89±0.62 1.649a 0.101 HDL-C(x±s,mmol/L) 0.95±0.25 1.01±0.31 1.796a 0.074 入院时收缩压(x±s,mmHg) 146.01±15.36 145.27±18.61 0.365a 0.715 入院时舒张压(x±s,mmHg) 82.25±10.09 81.64±10.23 0.500a 0.617 WBC(x±s,×109/L) 6.02±1.31 6.14±1.25 0.778a 0.437 RBC(x±s,×1012/L) 4.90±0.34 4.96±0.31 1.527a 0.128 Hb(x±s,g/L) 132.48±25.56 141.78±23.18 3.155a 0.002 注:a为t值,b为χ2值。1 mmHg=0.133 kPa。 表 2 PSCI组和无PSCI组脑卒中患者血清铁相关指标比较(x±s)
Table 2. Comparison of serum iron-related indexes between the PSCI group and the non-PSCI grou (x±s)
组别 例数 SI(μmol/L) SF(ng/mL) TRF(g/L) TIBC(μmol/L) TSAT(%) Hep(μg/L) PSCI组 124 14.57±4.12 276.94±81.45 1.45±0.62 45.24±11.21 22.54±7.17 42.68±11.58 无PSCI组 157 17.14±4.28 185.12±53.41 2.01±0.81 55.73±10.98 31.18±8.25 34.91±10.51 t值 5.104 10.846 6.564 7.860 9.382 5.816 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 表 3 PSCI组和无PSCI组脑卒中患者NIHSS评分及影像学资料比较
Table 3. Comparison of NIHSS score and imaging data between the PSCI group and the non-PSCI group
组别 例数 NIHSS评分(x±s,分) 梗死体积(x±s,cm3) 病灶部位[例(%)] 血管周围间隙扩大[例(%)] 基底节区 丘脑 内囊 其他 有 无 PSCI组 124 15.04±1.26 1.85±0.57 71(57.26) 25(20.16) 21(16.94) 7(5.64) 48(38.71) 76(61.29) 无PSCI组 157 12.35±1.12 1.22±0.61 88(56.05) 32(20.38) 31(19.75) 6(3.82) 21(13.38) 136(86.62) 统计量 18.655a 8.918a 0.813b 24.002b P值 <0.001 <0.001 0.846 <0.001 注:a为t值,b为χ2值。 表 4 脑卒中患者PSCI的logistic回归分析
Table 4. Logistic regression analysis of PSCI in stroke patients
变量 B SE Waldχ2 P值 OR值 95% CI 年龄 0.003 0.003 0.637 0.425 1.003 0.996~1.009 Hb -0.008 0.002 15.965 <0.001 0.992 0.988~0.996 SI -0.062 0.012 25.169 <0.001 0.940 0.917~0.963 SF 0.009 0.001 122.504 <0.001 1.009 1.007~1.010 TRF -0.377 0.065 33.212 <0.001 0.686 0.603~0.780 TIBC -0.024 0.005 24.256 <0.001 0.977 0.968~0.986 TSAT -0.009 0.006 2.104 0.147 0.991 0.979~1.003 Hep 0.016 0.004 13.210 <0.001 1.016 1.007~1.025 NIHSS评分 0.095 0.012 67.722 <0.001 1.100 1.075~1.125 梗死体积 0.219 0.078 7.932 0.005 1.244 1.069~1.449 血管周围间隙扩大 0.952 0.113 70.843 <0.001 2.592 2.076~3.235 -
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