The role of estrogen-induced DCN gene methylation in the pathogenesis of pelvic organ prolapse
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摘要:
目的 检测盆腔器官脱垂(POP) 患者雌二醇(E2)、核心蛋白聚糖(DCN)基因甲基化水平，并研究其在POP发病机制中的作用。 方法 选取2023年1月—2024年1月于宁波大学附属第一医院妇科行盆底重建手术治疗的85例POP患者为研究对象，根据术前激素水平及绝经时间分为绝经后期组(PSM组，44例)和绝经过渡期组(TRM组，41例)，另选取同期30例盆腔良性疾病患者为对照组。采用50 nmol/L雌激素(H-EST组)、2 nmol/L雌激素(L-EST组)、50 nmol/L雌激素联合ER拮抗(ESR siRNA，H-EST+siER组)及siER(siER组)处理原代成纤维细胞，未行任何处理的原代成纤维细胞为对照(CON组)。检测并比较E2、DCN、Ⅰ型胶原酶(COL Ⅰ)、E2受体(ER)、DCN基因甲基化差异。 结果 PSM组患者E2、DCN、COL Ⅰ及ER表达均显著低于TRM组和对照组(P < 0.05)，DCN甲基化率均显著高于TRM组和对照组(P < 0.05)。PSM组和TRM组POP患者E2与DCN、COLⅠ均呈正相关关系(rs=0.713、0.654、0.679、0.639，均P < 0.05)，与DCN基因甲基化呈负相关关系(rs=-0.821、-0.806，P < 0.05)。H-EST组、L-EST组细胞DCN、COL Ⅰ及ER表达均显著低于CON组、H-EST+siER组及siER组(P < 0.05)，DCN甲基化率均显著高于CON组、H-EST+siER组及siER组(P < 0.05)。 结论 POP患者E2及DCN基因甲基化率显著升高，两者呈负相关关系，E2可能通过诱导DCN基因甲基化参与POP发病机制。 Abstract:Objective To detect the methylation of estradiol (E2) and decorin (DCN) genes in patients with pelvic organ prolapse (POP) and to study their role in the pathogenesis of POP. Methods A total of 85 POP patients who underwent surgery between January 2023 and January 2024 were selected for the postmenopause group (PSM group, n=44) and menopausal transition period group (TRM group, n=41), additionally, 30 patients with pelvic benign diseases during the same period were selected as the control group. The Primary fibroblasts were treated with 50 nmol/L E2 (H-EST group), 2 nmol/L E2 (L-EST group), and 50 nmol/L E2 in combination with an ER antagonist (ESR siRNA, H-EST+siER group). Detect and compare the methylation differences of the estradiol (E2), DCN, type Ⅰ collagenase (COL Ⅰ), E2 receptor (ER) and DCN genes. Results The expressions of E2, DCN, COL Ⅰ and ER in the PSM group were significantly lower than those in the TRM group and the control group (P < 0.05), Furthermore the DCN methylation rate was significantly higher in the PSM group than in the TRM group and the control group (P < 0.05). In patients with POP in the PSM group and TRM group, E2 was found to be positively correlated with the expression of DCN, COL Ⅰ, and ER (rs=0.713, 0.654, 0.679, 0.639, respectively, all P < 0.05), and negatively correlated with DCN gene methylation (rs=-0.821, -0.806, all P < 0.05). The expressions of DCN, COL Ⅰ and ER in cells of the H-EST group and L-EST group were significantly lower than those of the CON group, H-EST+siER group and siER group (P < 0.05). Furthermore, the DCN methylation rate was significantly higher than that of the CON group, H-EST+siER group and siER group (P < 0.05). Conclusion The methylation rate of DCN genes and E2 level is markedly elevated in patients with POP, and there is a negative correlation. E2 may play a role in the development of POP by inducing methylation of the DCN gene. -
Key words:
- Pelvic organ prolapse /
- Estrogen /
- Decorin /
- Methylation /
- Pathogenesis
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盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse，POP)是女性盆底功能障碍的主要表现，可导致盆腔或者阴道口肿胀坠胀不适、排尿排便困难和性功能障碍等，显著降低女性生存质量，降低POP的发生率及改善症状具有重要临床意义[1-2]。POP发病的直接因素为盆底结缔组织功能障碍，维持盆底结缔组织结构的胶原蛋白(collagenase, COL)水平降低可显著提高POP的发病率[3-4]。POP发病机制与雌激素有关，雌激素水平降低为POP的危险因素，绝经后雌激素补充疗法可改善POP症状，但其具体分子机制尚未明确[5-6]。核心蛋白聚糖(decorin，DCN)具有调节胶原纤维重组和生长等功能，在POP患者中其表达水平显著降低，可能与DCN基因启动子高甲基化诱导表达下调有关[7]。雌激素具有调控翻译后组蛋白修饰、微小RNA(miRNA)及DNA甲基化等多种功能，研究[8-9]发现雌激素在不同疾病中对DNA甲基化具有正/负2种调节。基于目前的研究进展，推测绝经期女性雌激素水平降低会使DCN启动子区域的甲基化水平升高从而导致DCN。本研究旨在探讨雌激素诱导DCN基因甲基化在盆腔器官脱垂发病机制中的作用，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选择2023年1月—2024年1月于宁波大学附属第一医院妇科行盆底重建手术治疗的85例POP患者为研究对象，其中前盆腔器官脱垂合并中盆腔器官脱垂80例，行阴道前壁修补术、腹腔镜下全子宫切除术及阴道骶棘韧带固定术；中盆腔器官脱垂5例，行腹腔镜下全子宫切除术及阴道骶棘韧带固定术。纳入标准：(1)经盆腔器官脱垂定量分期法评分诊断Ⅲ度以上的POP患者, 符合《盆腔器官脱垂的中国诊治指南(2020年版)》诊断标准[10]; (2)既往无盆底重建手术史; (3)完成检查项目, 临床病理资料明确; (4)近6个月未使用雌激素类药物; (5)患者能配合本研究, 随访未脱落。排除标准：(1)合并甲状腺功能亢进或减退、糖尿病等内分泌代谢疾病；(2)近6个月内使用激素或免疫抑制剂；(3)合并心、肝、肾等重要脏器功能不全或恶性肿瘤；(4)精神疾病或智力障碍；(5)并发盆腔疾病如子宫内膜异位症等影响子宫位置或结构的疾病。根据术前患者激素水平及绝经时间分为绝经后期组(PSM组，44例，绝经1年以上，雌激素水平为18.35~91.75 nmol/L)和绝经过渡期组(TRM组，41例，符合绝经过渡期的诊断，出现月经紊乱，雌激素水平下降但>100.00 nmol/L)。另选取同期住院行子宫全切术的30例已绝经盆腔良性疾病患者(包括子宫肌瘤、卵巢囊肿等)作为对照组。3组研究对象年龄、BMI、产次、重体力劳动、分娩方式等临床基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表 1。本研究经宁波大学附属第一医院医学伦理委员会审核批准(2022KYYS050)，患者及家属知情同意。
表 1 3组研究对象临床基线资料比较Table 1. Comparison of clinical baseline data among组别 例数 年龄
(x±s, 岁)BMI
(x±s)产次
(x±s, 次)重体力劳动
(是/否, 例)分娩方式
(阴道/剖宫产, 例)PSM组 44 54.7±6.2 23.5±3.9 1.5±0.5 8/36 31/13 TRM组 41 54.1±6.5 23.1±4.1 1.4±0.5 6/35 28/13 对照组 30 54.3±6.8 23.3±4.2 1.6±0.6 5/25 24/6 统计量 0.095a 0.103a 1.256a 0.194b 1.287b P值 0.910 0.902 0.289 0.907 0.525 注：a为F值，b为χ2值。 1.2 实验试剂与仪器
蛋白质提取试剂盒购自上海碧云天公司；兔抗人DCN、COL Ⅰ及ER等一抗购自美国Santa Cruz公司；甲基化检测试剂盒购自北京天漠公司；细胞培养试剂购自北京天根公司；引物由大连宝生物公司合成纯化。
1.3 外周血E2水平检测
PSM组、TRM组、对照组患者均在术前空腹8 h后取肘静脉血10 mL，以3 000 r/min离心15 min(离心半径为13.5 cm)后取血清检测雌二醇(estradiol，E2)水平，检测方法为酶联免疫吸附法。
1.4 细胞分组及处理
将PSM组患者子宫骶韧带采用酶消化法[11]建立子宫骶韧带原代成纤维细胞，培养传代3次(P3代)后进行后续实验。培养箱培养至细胞融合度60%左右时分别采用50 nmol/L雌激素(H-EST组)、2 nmol/L低雌激素(L-EST组)、50 nmol/L雌激素联合ER拮抗(ESR siRNA，H-EST+siER组)及siER(siER组)处理，选择未行任何处理的原代成纤维细胞为对照(CON组)。处理后置于细胞培养箱培养24 h，PBS洗去培养液后行后续检测。
1.5 DCN、COL Ⅰ及ER蛋白表达检测
PSM组、TRM组、对照组研究对象术中行子宫全切后剪取子宫骶韧带组织0.5 cm，采用Western blotting法检测各组组织、细胞DCN、Ⅰ型胶原酶(collagen type Ⅰ，COL Ⅰ)及雌激素受体(estrogen receptor，ER)表达水平。用RIPA缓冲液裂解提取各组组织及细胞总蛋白，BCA法定量蛋白浓度。取等量的蛋白进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，然后将分离的蛋白湿法转移到PVDF膜。5%脱脂牛奶孵育膜2 h，分别加入DCN、COL Ⅰ、ER等一抗(1∶2 500)4 ℃孵育膜过夜，然后室温下与酶标二抗(1∶3 000)孵育2 h。使用化学发光试剂盒进行显色，凝胶成像仪系统拍照蛋白电泳条带，采用Imageplus计算DCN、COL Ⅰ及ER相对GAPDH表达量。
1.6 DCN基因甲基化检测
提取各组研究对象子宫骶韧带组织及各组细胞基因组DNA后采用亚硫酸盐测序法(bisulfite sequencing PCR，BSP)检测DCN基因上游-201 bp启动子基因甲基化。采用Methprimer设计引物，上游引物为5'-TGTGTGTAAAATATTGTGTAAGGTT-3'，下游引物为5'-TTCTCTTCTATATCCCCTAACTCATC-3'。反应体系为25 μL，扩增循环条件为：95 ℃预变性12 min，95 ℃变性60 s，62 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，共28个循环，最后一轮72 ℃延伸10 min。计算甲基化率(0~100%)。
1.7 统计学方法
采用SigmaPlot 12.0统计学软件行统计学分析。计量资料以 x±s表示，2组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；采用Spearman秩相关分析研究E2与DCN、COL Ⅰ及DCN基因甲基化的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组E2、DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率比较
PSM组患者E2、DCN、COL Ⅰ及ER表达均显著低于TRM组和对照组(P < 0.05)，DCN甲基化率显著高于TRM组和对照组(P < 0.05)。TRM组患者E2、DCN、COL Ⅰ及ER显著低于对照组(P < 0.05)，DCN甲基化率显著高于对照组(P < 0.05)，见表 2。
表 2 3组研究对象E2、DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率比较(x±s)Table 2. Comparison of E2, DCN, COL Ⅰ, ER expression, and DCN gene methylation rate among the three groups of research subjects组别 例数 E2
(nmol/L)DCN COL Ⅰ ER DCN甲基化率(%) PSM组 44 50.2±13.2ab 0.4±0.1ab 0.5±0.1ab 0.3±0.1ab 61.5±7.2ab TRM组 41 147.8±25.6b 0.6±0.2b 0.7±0.1b 0.5±0.2b 52.3±6.5b 对照组 30 183.5±31.1 0.8±0.2 0.8±0.2 0.7±0.2 36.8±4.9 F值 332.811 50.766 49.738 50.766 132.254 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：与TRM组比较，aP < 0.05；与对照组比较，bP < 0.05。 
图 1 3组研究对象DCN、COL Ⅰ、ER表达情况Figure 1. Expression of DCN, COL Ⅰ, and ER among the three groups of research subjects2.2 E2与DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率的相关性
PSM组和TRM组POP患者E2与DCN、COL Ⅰ表达均呈正相关关系(均rs>0，P < 0.05)，与DCN基因甲基化率均呈负相关关系(均rs < 0，P < 0.05)，见表 3。
表 3 2组POP患者E2与DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率的相关性Table 3. The Correlation between E2 and DCN, COL Ⅰ, ER expression, and DCN gene methylation rate in the two groups of POP patients组别 DCN COL Ⅰ DCN甲基化率 rs值 P值 rs值 P值 rs值 P值 PSM组 0.713 0.021 0.654 0.017 -0.821 0.037 TRM组 0.679 0.015 0.639 0.021 -0.806 0.021 2.3 E2对原代成纤维细胞DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化的影响
H-EST组、L-EST组原代成纤维细胞DCN、COL Ⅰ及ER表达均显著低于CON组、H-EST+siER组及siER组(P < 0.05)，DCN甲基化率均显著高于CON组、H-EST+siER组及siER组(P < 0.05)。CON组、H-EST+siER组和siER组原代成纤维细胞DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 4。
表 4 各组原代成纤维细胞DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率比较(x±s)Table 4. Comparison of DCN, COL Ⅰ, ER expression, and DCN gene methylation rate in the four groups of primary fibroblasts组别 n DCN COL Ⅰ ER DCN甲基化率(%) H-EST组 9 0.2±0.1 0.3±0.1 0.4±0.1 47.8±4.5 L-EST组 9 0.4±0.1 0.5±0.1 0.6±0.1 41.3±4.2 CON组 9 0.6±0.2ab 0.8±0.1ab 0.8±0.2ab 32.1±3.7ab H-EST+siER组 9 0.6±0.1ab 0.8±0.2ab 0.9±0.3ab 31.9±3.5ab siER组 9 0.6±0.1ab 0.8±0.2ab 0.9±0.2ab 32.2±3.8ab F值 18.857 18.001 14.750 33.586 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：与H-EST组比较，aP < 0.05；与L-EST组比较，bP < 0.05。 3. 讨论
POP是一种多因素导致的疾病，影响因素包括分娩、衰老、结缔组织功能障碍等，目前分娩和衰老为最主要的致病原因，而绝经后雌激素水平显著下降为POP的主要危险因素[12]，但目前雌激素导致POP的分子机制尚未完全明确[13]。XIE T等[14]研究17β-E2对静态或拉伸状态下人子宫骶韧带成纤维细胞的保护作用，发现POP患者的成纤维细胞增殖率明显降低，随着机械负荷的加剧，细胞凋亡和死亡率增加，而17β-E2治疗可逆转POP细胞中机械应力诱导的成纤维细胞凋亡和死亡，同时可增加抗凋亡聚二磷酸腺苷核糖聚合酶和Bcl-2的蛋白质和mRNA表达，认为雌激素的应用可改善POP患者成纤维细胞中机械应变诱导的细胞凋亡和死亡。REDDY R A等[15]研究发现，绝经后POP女性患者血清雌激素水平显著降低，而阴道应用雌激素补充疗法可显著改善POP患者症状及远期生存质量。本研究显示，PSM组患者E2水平显著低于TRM组和对照组，证实雌激素与POP发病机制的关联性。
女性盆腔脏器主要由盆底神经、肌肉及韧带等结缔组织组成支撑结构，其中成纤维细胞分泌的细胞外基质可为其组织重塑提供微环境，还是组织具有支撑力和机械强度的基础，POP的发生是成纤维细胞的数量和功能异常改变的最终表现[16]。成纤维细胞是结缔组织中参与组织塑性的关键细胞，分泌细胞外基质及相关代谢酶，参与胶原代谢，胶原蛋白和弹性蛋白合成和降解的平衡保证了结缔组织网络的稳定和正常生理和力学特征，保证盆底支持组织的结构和功能，该平衡破坏则最终导致POP的发生[17]。胶原纤维主要由Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白构成，其中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白基因的表达下降及比例的下降被认为是胶原纤维出现异常形态的主要原因[18]。哈提古丽·尼斯尔等[19]研究检测POP患者子宫骶韧带Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达，发现胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ型表达均显著降低。本研究显示，PSM组和TRM组POP患者子宫骶韧带COL Ⅰ表达显著低于对照组，表明COL Ⅰ参与POP的发病机制。
DCN属于富含亮氨酸的小分子蛋白聚糖家族，由一条糖胺聚糖链和核心蛋白组成，广泛分布于多种器官及韧带等部位的结缔组织中，与胶原纤维密不可分，具有胶原蛋白、纤维连接蛋白、硫酸软骨素、表皮生长因子受体和转化生长因子β等其他多种蛋白质的结合位点[20]。DCN可能为Ⅰ型和Ⅵ胶原蛋白之间的桥接分子，可作用于Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原蛋白并调节胶原纤维的重组和生长，当DCN缺乏时Ⅰ型胶原纤维表达量减少，Ⅰ/Ⅲ型比值降低，胶原束韧性差及易脆而导致相关疾病[21]。研究[22]发现POP患者中DCN蛋白表达显著降低，提示DCN可能与POP的发病机制相关。本研究显示，PSM组和TRM组POP患者子宫骶韧带DCN基因表达显著低于对照组，提示DCN可能在POP发病机制中具有重要作用。
POP发病机制与雌激素有关，雌激素水平降低为POP的危险因素，但其具体分子机制尚未明确。雌激素具有调控翻译后组蛋白修饰、miRNA及DNA甲基化等多种功能，研究发现雌激素在不同疾病中对DNA甲基化具有正/负2种调节[23]。甲基化异常为基因表达下调最常见的机制，甲基化CG自身或者结合甲基结合蛋白后可阻遏转录因子与基因启动子结合，最终导致基因表达下调或完全灭活[24]。DCN基因具有甲基化调控的CpG岛，DCN基因高甲基化导致其表达下调而参与多种疾病发生、发展及转归[25]。本研究显示，PSM组和TRM组POP患者E2与DCN基因甲基化呈负相关关系，进一步研究发现E2对原代成纤维细胞DCN基因表达及DCN基因甲基化具有调控作用，提示雌激素可能通过诱导DCN基因甲基化参与POP发病机制。
综上所述，POP患者雌激素及DCM基因甲基化率显著升高，雌激素与DCN基因甲基化呈负相关关系，雌激素可能通过诱导DCN基因甲基化参与POP发病机制，但其具体分子机制及信号通路需要进一步研究。
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图 1 3组研究对象DCN、COL Ⅰ、ER表达情况
Figure 1. Expression of DCN, COL Ⅰ, and ER among the three groups of research subjects
表 1 3组研究对象临床基线资料比较
Table 1. Comparison of clinical baseline data among
组别 例数 年龄
(x±s, 岁)BMI
(x±s)产次
(x±s, 次)重体力劳动
(是/否, 例)分娩方式
(阴道/剖宫产, 例)PSM组 44 54.7±6.2 23.5±3.9 1.5±0.5 8/36 31/13 TRM组 41 54.1±6.5 23.1±4.1 1.4±0.5 6/35 28/13 对照组 30 54.3±6.8 23.3±4.2 1.6±0.6 5/25 24/6 统计量 0.095a 0.103a 1.256a 0.194b 1.287b P值 0.910 0.902 0.289 0.907 0.525 注：a为F值，b为χ2值。 
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表 2 3组研究对象E2、DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率比较(x±s)
Table 2. Comparison of E2, DCN, COL Ⅰ, ER expression, and DCN gene methylation rate among the three groups of research subjects
组别 例数 E2
(nmol/L)DCN COL Ⅰ ER DCN甲基化率(%) PSM组 44 50.2±13.2ab 0.4±0.1ab 0.5±0.1ab 0.3±0.1ab 61.5±7.2ab TRM组 41 147.8±25.6b 0.6±0.2b 0.7±0.1b 0.5±0.2b 52.3±6.5b 对照组 30 183.5±31.1 0.8±0.2 0.8±0.2 0.7±0.2 36.8±4.9 F值 332.811 50.766 49.738 50.766 132.254 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：与TRM组比较，aP < 0.05；与对照组比较，bP < 0.05。
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表 3 2组POP患者E2与DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率的相关性
Table 3. The Correlation between E2 and DCN, COL Ⅰ, ER expression, and DCN gene methylation rate in the two groups of POP patients
组别 DCN COL Ⅰ DCN甲基化率 rs值 P值 rs值 P值 rs值 P值 PSM组 0.713 0.021 0.654 0.017 -0.821 0.037 TRM组 0.679 0.015 0.639 0.021 -0.806 0.021
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表 4 各组原代成纤维细胞DCN、COL Ⅰ、ER表达及DCN基因甲基化率比较(x±s)
Table 4. Comparison of DCN, COL Ⅰ, ER expression, and DCN gene methylation rate in the four groups of primary fibroblasts
组别 n DCN COL Ⅰ ER DCN甲基化率(%) H-EST组 9 0.2±0.1 0.3±0.1 0.4±0.1 47.8±4.5 L-EST组 9 0.4±0.1 0.5±0.1 0.6±0.1 41.3±4.2 CON组 9 0.6±0.2ab 0.8±0.1ab 0.8±0.2ab 32.1±3.7ab H-EST+siER组 9 0.6±0.1ab 0.8±0.2ab 0.9±0.3ab 31.9±3.5ab siER组 9 0.6±0.1ab 0.8±0.2ab 0.9±0.2ab 32.2±3.8ab F值 18.857 18.001 14.750 33.586 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：与H-EST组比较，aP < 0.05；与L-EST组比较，bP < 0.05。
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